ScientaeVulgaris

Как бы выглядело пришествие описанного христианами Вельзевула, демона мух и вместилища мора, на землю, если бы оно всё же состоялось?

Пробудилась бы древняя болезнь из неизвестных земель, затем, привезенная вместе с болью и страданием на побережье работорговцами, она охватила бы весь континент, увлекая за собой сотни тысяч жертв в водоворот жестоких смертей. А следом за эпидемиями следовали бы войны, нескончаемые войны... Первая мировая, войны колоний и метрополий, гражданские конфликты, голод, нищета и десятки новых заболеваний, одно хуже другого. К сожалению, я сейчас описываю реальную историю одной из Африканских болезней и одну из самых масштабных эпидемий, произошедшую на стыке столетий.

Сонная болезнь или трипаносомоз - паразитарное заболевание. Вызывает его паразит Trypanosoma brucei, а разносят кровососущие мухи Цеце. Эпидемия, о которой я сегодня расскажу, продлилась почти 20 лет, унеся по самым приблизительным подсчетам около полумиллиона жизней, разгоревшись, как лесной пожар, и сменившись эхом колониальных и гражданских войн Европы в Африке. Имеющиеся лекарства были немногим лучше симптомов, а доктора отправлялись в страну мёртвых с той же скоростью, что и больные. Ну, да давайте обо всём по порядку.

Крылатый Баал.

Причем тут вообще Вельзевул? Кто это и откуда? В христианском миропонимании этим именем обычно зовут подручного дьявола, демона или принца демонов. Само имя "Вельзевул" взято из старосемитских верований, но и они его заимствовали, если вовсе не придумали. "Баала" - а по сути это просто обозначение бога - скрестили с мухой "Зевув", создав образ Повелителя мух, отталкивающий и пугающий. И если мы откроем Вторую Книгу Царей канонической еврейской библии, то мы встретим там "Бааль Зубоба" в том контексте, что он бог Экрона, одного из филистимлянских городов, враждующих с иудеями. Но зачем кому-то поклоняться богу мух, так ли он действительно назывался?

Соломон встречается с царицей Саабе, барельеф, Батистерио Сан-Джованни, Флоренция, Италия.

То, что у иудеев и христиан является богом мух во главе вражьего пантеона, в других местах, например, в Угарите (город-государство-аванпост Нового Египетского царства в Сирии) - просто могучий бог в быковатом обличье. А при Птолемее культы Баала сливались с почитаем Гелиоса, образуя Баалбека - бога солнца. Или, например, был ещё Баал-Гад - бог счастья, там же где-то в Сирии. Если мы копнем чуть глубже в древнеугаритские тексты и мифологию фелистимлян, то мы встретим более подробные описания происхождения слова "Вельзевул". К сожалению, мнения ученых здесь разделяются. Первая часть считает, что иудеи насмешливо исковеркали второе слово "Zbl", что на угаритском - принц, переделав его в муху. Вторая группа ученых проводит аналогию с греческими культами Мийагроса и действительно изучает культ бога мух.

Всё дело в том, что греки любили приносить животных в жертву. А кровопускания и трупы на свежем воздухе в жару вызывают появление роев насекомых, которые сменяются эпидемиями. Ну и придумали они приносить маленькую жертву в честь борьбы с мухами чуть-чуть раньше основной жертвы и чуть подальше. Вроде и мух на основной территории после этого меньше, а вроде бы и насекомым жертву приносить не солидно. Поэтому кто-то Зевсу приносил с просьбой от мух избавить, а кто-то придумал отдельного героя - Мийагроса. Выкручивались как могли, без репеллентов и мухобоек.

Так или иначе, иудеи, а затем и христиане, сначала развернули на 180 градусов древнюю мысль о борьбе с крылатыми насекомыми, а затем увековечили её в образе принца демонов, короля мух, властелина зловония и болезней, приписав мерзкие культы идеологическим противникам.

Муха цокотуха.

Цеце муха не простая, как минимум, одна из самых хорошо изученных. И да, всё дело в болезнях. Изучать её как раз начали из-за распространения трипоносомоза среди людей и животных.

Этой жужжащщей жопке до 34 млн. лет и она успешно создает природные резервуары методом "Жжж-жжж, ай бл.... больно" не только среди людей, но и минимум среди 30 видов диких животных, таких как эвкиды (непарнокопытные), львы, леопарды и дикие свиньи. Лабораторно подтвердили, что она кусает вообще всех млекопитающих, вплоть до крыс, кроликов и мышей. Цеце существует несколько десятков видов, и она покрывает своим крылатым ореолом почти всю тропическую Африку, делясь на территориях по видам: Glossina morsitans - открытый лес и саванна, Glossina palpalis - тенистые кусты вдоль рек и озёр, Glossina fusca - высокогорье и густой лес. Так что, если вы поедете в Африку, фразы типа "Тут поле (горы, лес, река) и цеце тут не водятся, не боись" - не прокатят. Они водятся везде, просто виды разные.

Во время кормления цеце выделяют слюну, содержащую мощный антикоагулянтный и антитромбиновый фермент. Количество выделяемой слюны увеличивается по мере того, как муха цеце становится более голодной. Поэтому, если на ближайших 10 га территорий, вы - единственная зебра, то готовьтесь встретить рой мух, брызжущих слюной при одном вашем появлении. Слюна-то как раз и может содержать трипаносомы у зараженных мух.

Эволюционная оснащенность мухи для изъятия крови поражает неподготовленных. В слюне у нее есть два ингибитора агрегации тромбоцитов, которые снимают воспаление в месте укуса и обладают иммунодепрессивными свойствами. Переваривание белков крови происходит в задней части средней кишки и включает шесть отдельных ферментов, которые превращают белки в пептиды и свободные аминокислоты. Высокая питательность пищи даёт ей множество других бонусов, вроде живорождения, увеличенной продолжительности жизни и более толстого, чем у обычных Musca domestica (комнатных мух), покрова. Цеце, в отличие от всяких синих навозных и дерьмищных жужжалок, обычная мухобойка не берёт. Только тяжелый угандийский тапок.

Более того, цеце - это настоящая команда, даже целый комплекс биохимической атаки на теплокровных. Так, например, у них есть три специфичных бактериальных симбионта: Wigglesworthia помогает в переваривании крови и синтезирует витамины группы В, которые кровососущая дрянь не может получить из-за однообразного питания. Sodalis glossinidius работает на благо в мушиной гемолимфе (кровь у насекомых). Wolbachia - отдельная уникальная бактерия, её действие связывают с вирусной устойчивостью насекомых ко многим видам вирусов, в том числе и РНК-вирусам, вроде Чикунгуньи и вируса Западного Нила, и даже некоторых типов инсектицидов.

Муха цеце действительно не откладывает яйца, а вполне себе живородящая. В результате мушиных родов появляется всего одна личинка, которая тут же закапывается в ямку в земле и через несколько часов окукливается. За месяц личинка превратиться во взрослую муху и стартует из шахты на поиск дичи и кровищи. Взрослая муха живет в среднем 2 месяца.

Насчёт закапывания есть, кстати, любопытная история из мифологии народов Банту. У них есть своя романтическая история о том, как первый человек, Кинту, в качестве своей дамы сердца выбрал прекрасную Намби - дочь небесного божества Мугулу, и захотел забрать её к себе. А мешал им Валумбе - бог смерти. Если кратко, то там хэппи-энд с украденной бабой и просом в качестве приданого. А Валумбе прячется в раскопанном грунте и так смерть поселилась в мире живых - методом закапывания в грунт.

Перейдем к паразитам.

На борту пары десятков видов мух цеце может быть внушительный арсенал одноклеточных трипаносомид, которые также разделились по своей специализации. Первая классификация это люди/животные. Так вот, выделяют трипаносомоз африканских животных, оно же заболевание нагана. Его вызывают Trypanosoma congolense , T. vivax и T. brucei. У диких животных эти паразиты вызывают относительно легкие инфекции, так как те контактируют с ним постоянно, и в случае тяжёлых симптомов, признаков слабости иммунитета или легкой сонливости любая зебра или антилопа, вместо супа и пледика на выходные, быстро перейдет в раздел "блюдо дня" для пары хищников.

В то время как у домашних животных, которых берегут до последнего, эти паразиты вызывают тяжелое, часто смертельное, заболевание, характеризующееся следующими симптомами: лихорадка, вялость, истощение, выпадение волос, выделения из глаз, отек, анемия и паралич. Вы когда-нибудь видели лысую и спящую на ходу антилопу гну? Нет. А молочную корову в Африке в таком виде ещё можно встретить. По мере того, как болезнь прогрессирует, животные всё больше и больше ослабевают, и в конце концов становятся непригодными для работы. Отсюда и одно из древних названий болезни «Н'гана», что в переводе с зулусского означает «бессильный / бесполезный». Со временем «Н'гана» изменилось в нагану. Между прочим, нагана или нгана оказала огромное влияние на животноводство в колыбели человечества, заложив основы селекции за тысячи лет до теорий Дарвина и Роберта Бэйквелла.

Африканский трипаносомоз, или сонная болезнь человека, вызван двумя подвидами T. brucei: T. brucei gambiense и T. brucei rhodesiense , в то время как третий подвид, T. brucei brucei , заразен только для животных. Т. b. gambiense ответственен за хроническую форму сонной болезни в Западной и Центральной Африки, а T. b. rhodesiense вызывает острую форму заболевания в Восточной и Южной.

Как болеть?

Трипаносомоз передается мухами млекопитающим, от больных - здоровым. При этом некоторые животные не болеют в полном смысле слова, а являются резервуаром болезни. В таком контексте для возникновения эпидемий необходимо наличие резервуаров, рост числа больных и большое количество мух вокруг. Что в последствии в 20м веке и приведет к страшной эпидемии. Но об этом чуть позже.

Так вот, во избежание эпидемий задолго до наших дней - в Древнем Египте - пытались одновременно избавиться от мух, сокращая кустарники, и от резервуаров - разводя иммуннизированный скот.

Сама болезнь делится на два этапа. Первая стадия заболевания, также известная как гемолимфатическая, определяется наличием трипаносом в крови и лимфатической системе. Симптомами этой стадии являются лихорадка, головные боли, боли в суставах и зуд под кожей.

Вторая, более поздняя стадия заболевания, также известная как неврологическая фаза, характеризуется наличием паразитов в спинномозговой жидкости. И это, собственно, то, почему болезнь назвали сонной. Именно на второй стадии проявляются такие унылые симптомы, как спутанность сознания, сонливость и заторможенность, сенсорные нарушения, крайняя летаргия (когда разбудить можно только значительными усилиями), кома и... смерть.

При отсутствии лечения больные сонной болезнью умирают в течение нескольких месяцев при заражении Т. b. rhodesiense, или в течение нескольких лет при заражении Т. b. gambiense. Что может быть хуже медленно нарастающей сонливости, переходящей в летаргию, кому и смерть?

Проклятие древних.

В былые времена на северном побережье африканского континента было куда больше пышной растительности, чем сегодня. Флора и фауна долины Нила во времена Старого царства (3000 г. до н.э. - 2000 г. до н.э.) сильно отличалась от сегодняшней картины - она была больше похожа на нынешний регион реки Эль-Газаль (один из основных притоков реки Нил) в Южном Судане. Обилие кустарников, одиночных тенистых деревьев и травы с мирно шастающими по ней копытными - чем не райское место для паразитов, мух и древних болезней, спящих в этих бескрайних просторах?

Распространение мухи цеце доходило до регионов намного севернее сегодняшних тропиков, вплоть до дельты самого Нила, и пастухи и животноводы в этих регионах сталкивались с проблемой трипаносомоза лицом к лицу. Прямо вот глядели своими красными заспанными глазами в сонные глаза зевающих коров. Так, например, мы знаем, что египтяне Старого царства держали скот вместе с промысловыми и полудикими животными. Но делали они это не потому, что были неопытны в разведении и не могли успешно выращивать только трипанотолерантных животных, забив на давно одомашненные породы. Речь идёт про постоянный селективный подмес диких зверей. В частности, мы можем обратиться к ветеринарному папирусу Кахун от 2-го тысячелетия до н.э. , в котором есть множество описаний животных, их разведения и сопутствующих заболеваний крупного рогатого скота, в том числе и напоминающих нагану. Есть описание странных мазей против укусов насекомых из жира болотных птиц и каких-то местных трав.

Необходимость селекции и лечения назрела не внезапно. Кто-то, конечно, может провести аналогию с четвертой казнью египетской, когда в качестве проклятия на фараона нашлют не мошек (третья казнь), а прямо пёсьих мух, цитирую:

"...Я пошлю на тебя и на рабов твоих, и на народ твой, и в домы твои пёсьих мух, и наполнятся домы Египтян пёсьими мухами, и самая земля, на которой они живут; и отделю в тот день землю Гесем, на которой пребывает народ Мой, и там не будет пёсьих мух, дабы ты знал, что Я Господь среди земли..."

Но под пёсьими мухами можно представить всё, что угодно, чем в разные периоды времени фантазёры и толкователи и занимались. Но, скорее всего, подразумевались или оводы, или, чем Вельзевул не шутит, цеце.

Более земное объяснение резких проблем - селекция и русло Нила. Во времена Среднего царства (2000 г. до н.э. - 1300 г. до н.э.) русло начало меняться не без помощи людей. Традиционные места размножения мух цеце были разрушены, популяция сократилась, трипонасом на всех не хватало, болезни отступили. И египтяне перешли от разведения диковатых и буйных трипанотолерантных зубров (Bos primigenius) на более эффективных и удобных зебу (Bos indicus). Постепенное уничтожение мухи цеце, благодаря прогрессирующему регулированию русла, в конечном итоге позволило древним египтянам разводить чистые породы скота зебу, но у чистых пород не было иммунитета. И если популяции цеце вместе с трипонасомами всё же проникали, то могли начаться большие проблемы. Этим и обусловлены сохранившиеся рецепты мазей от укусов и советы по периодическому "подмесу" диких видов.

Родственник Примагениса - слева, зебу - справа.

Ближе к нашему времени история африканского трипаносомоза гармонично легла не на расширение пастбищ и изменение русла рек, не на сезонные миграции, а на работорговлю. Захват несчастных местных жителей с территорий центральной Африки и их транспортировка в прибрежные районы быстро принесли свои ядовитые плоды, которые медленно начинали складываться в единую картину грядущего ужаса.

Демоны работорговли.

И вот в эпоху работорговли мы забыли уроки древних египтян и вернулись к трем факторам, благоприятствовавшим новым эпидемиям сонной болезни: бешеный людской трафик, активная ирригация, возврат резервуаров для мух. Первые сообщения о сонной болезни поступили от корабельных врачей и медицинских работников, которые были в работорговых компаниях. Поскольку сонная болезнь приводила к экономическим потерям, судовладельцы и работорговцы вынуждены были нанимать медиков для расследования случаев болезни. В 1734 году английский военно-морской хирург Джон Актинс (1685–1757) опубликовал первый точный медицинский отчет об африканской сонной болезни, правда описал он только вторую фазу заболевания. В то время как другой английский врач, Томас Винтерботтом (1766–1859), опубликовал в 1803 г. отчет, описывающий характерные признаки опухших лимфатических желез вдоль задней части шеи и прочие симптомы начальной стадия заболевания. Он также упомянул, что эти симптомы был давно известны арабским работорговцам, которые воздерживались от покупки таких рабов, считая их опасными для транспортировки.

Хотя в течение 19-го века количество случаев сонной болезни возросло, а африканский трипаносомоз стал общепризнанным заболеванием, никто не имел реального представления о природе болезни. Но наука не стояла на месте. Колониальное присутствие европейских держав нарастало, и теперь от болезней страдали понаехавшие белые солдаты, торговцы, администраторы, натуралисты и прочие мастера по насильственному обогащению. Расследования продолжались.

Шотландский миссионер и исследователь Дэвид Ливингстон (1813–1875) первым предположил, что нагана вызвана укусом мухи цеце. В 1852 году он сообщил о возникновении заболевания в долинах рек Лимпопо и Замбези, а также на берегах озер Ньяса и Танганьика, возле которых было обилие этих мух, а весь приведенный туда на пастбища скот в конечном счете вымер. Не ходите дети в Лимпопо...

Коварные "черви".

Пройдет ещё 40–50 лет прежде, чем не мухи, а именно трипаносомы будут идентифицированы как возбудители наганы и сонной болезни. В 1895 году шотландский патолог и микробиолог Дэвид Брюс (1855-1931) обнаружит Т. brucei у скота, больного наганой, хотя и не свяжет это с мухами. Впервые трипаносомы в крови человека будут обнаружены британским колониальным хирургом Робертом Майклом Фордом в 1901 году при обследовании им больного капитана на пароходе в Гамбии. Роберт увидел трипаносом в микроскоп, и когда он их разглядел, то ужаснулся. Маленькие микроорганизмы напоминали червей, копошащихся в крови капитана.

Чуть позже, в 1902 году, другой английский врач, Джозеф Эверетт Даттон (1874–1905), определит их как одноклеточных паразитов - простейшие, протозоа трипаносомы, отвергнув гипотезу Форда о том, что это кровяные черви. И предложит видовое название Trypanosoma gambiense (потом переименовали в T. b. Gambiense). В том же году итальянский врач и патолог Альдо Кастеллани обнаружит трипаносомы в спинномозговой жидкости больных сонной болезнью и предположит, что это они её и вызывают. Вроде бы ничего сильно гениального не происходит, но в этом и весь фокус. За столетие присутствия медиков из метрополий, отправленных вместе с военными, доктора наконец связали все симптомы и установили патоген. Казалось бы, осталось только связать болезнь с мухами и вооружить всех армейскими мухобойками.

Год спустя Брюс (шотландский врач) предоставил убедительные доказательства того, что сонная болезнь вместе с трипаносомами передается от мухи цеце. Однако в то время он считал, что трипаносомы передаются мухой механически: садится типа она в какую-то гадость, а потом разносит везде. Но на счастье Брюса нашелся немецкий военный врач - Фридрих Карл Кляйн (1869–1951), решивший проверить и самих мух. В итоге в 1909 году он поправит Брюса и расскажет про циклическую передачу T. brucei. Да-да, немцы и англичане соперничали везде - не только в дележе Африки, но и в научных открытиях, в их точности и достоверности, постоянно споря с другом. Но что самое интересное, ни Карл, ни Брюс понятия не имели, насколько сложный жизненный цикл у трипаносом на самом деле.

Микробиология.

От больного животного муха получает самую простую короткую и кругленькую форму трипаносом, а в средней кишке они отращивают жгутики, делятся, приобретают активно подвижный вид и мигрируют в слюнные железы, где прикрепляются к внутреннему эпителию. Постепенно, скукоживаясь обратно в круглую фазу, они ждут, когда муха передаст их дальше.

Попав в новую среду - ваш организм - из слюнявой мушиной морды, круглая капсула снова быстро развивается в метациклическую трипомастиготу с коротким спортивным жгутиком. Попав с лимфой в кровоток, они ещё раз подрастают, жгутик жиреет и смещается в боковую форму. С ним трипаносома может проникать дальше через эндотелий кровеносных сосудов, вплоть до центральной нервной системы. Часть паразитов возвращается к круглой фазе и ждёт новых мух, остальные делятся, соревнуясь в том, за какой период времени они вас угробят.

Помимо трансформаций для лучшего и более глубокого проникновения в организм у этих паразитов есть "план Б". Мало того, что слюна мухи с противовоспалительным специально маскирует от иммунной системы точку входа, так ещё и в случае, если иммунка среагирует, трипаносомы обладают специальным геном, который при атаке на них меняет состав гликопротеинов на мембране. Только ваша система защиты произвела опознание, как эти паршивцы меняют маскировку.

На протяжении всего жизненного цикла паразиты сталкиваются и приспосабливаются к самым разным условиям. В хозяине-млекопитающем такие адаптации включают избегание иммунной системы (путем использования антигенной вариации) и метаболические адаптации для использования доступных питательных веществ. Например, уровень глюкозы в мозге обычно составляет 10-20% от уровня её крови, в то время как жировая ткань может быть лучшим источником липидов.

Кровоток млекопитающего хозяина представляет собой очень богатую среду, содержащую 5 мм глюкозы, от 95% до 99% уровней насыщения кислородом и от 0,6 до 0,8 г/мл белков, включая липопротеины (липопротеины низкой плотности и липопротеины высокой плотности). В отличие от этого, когда паразиты проглатываются цеце во время еды крови, они попадают в среду, бедную глюкозой, но богатую аминокислотами, которая очень отличается от кровотока млекопитающих.

Распространение возбудителя инфекции в мозг в целом рассматривается как редкое, но серьезное осложнение заболевания. Тем не менее, некоторые паразиты имеют склонность преодолевать гематоэнцефалический барьер (штука которая отделяет кровь, лимфу, ликвор, патогены от важнейшей части организма - мозга), проникать в центральную нервную систему (ЦНС), что обеспечивает эволюционный блэк-джек в плане выживания внутри хозяина.

Мини игра в посте. Определите форму трипомастигот по схеме:

В конечном счёте Брюс внесет исправления в исследования, но что самое неприятное, виды открытых паразитов будут пополняться каждый год. T. congolense и T. vivax были открыты в 1904 и 1905 годах бельгийским врачом Альфонсом Броденом (1875–1929) и немецким военно-морским доктором Гансом Циманном (1865–1905) соответственно. Второй человеческий патогенный вид трипаносом, T. rhodesiense (в настоящее время T. b. Rhodesiense ), обнаружат паразитологи Джон Уильям Уотсон Стивенсон (1865–1946) и Гарольд Бенджамин Фантхэм (1876–1937).

Развязка близка.

Рост числа контактов, населения и завершение дележки территории перед Первой Мировой сильно стерло границы африканских экосистем. Прогресс шагал сквозь континент, от железных дорог до Суэцкого канала. И никто не задавался вопросом - а что с болезнями и где здесь мухи?

В 20-м веке в Африке было три серьезных эпидемии сонной болезни, которые по эпидемиологическим параметрам можно объединить в одну большую, просто с несколькими очагами. Первая из них началась в 1896 году и продолжался до 1906 года, затронув главным образом Уганду и Конго. Это была разрушительная по своим масштабам пандемия, в которой, по разным оценкам, погибло от 300 000 до 500 000 человек - и все в бассейне реки Конго и в районе Бусоги в Уганде и Кении. Катастрофические последствия эпидемии волновали колониальные администрации до такой степени, что они отправили научные миссии для изучения болезни и срочной разработки лекарства.

Французский врач Чарльз Луи Альфонс Лаверан и французский биолог Феликс Меснил впервые сообщили в 1902 году, что арсенат натрия (соль щелочного металла натрия и мышьяковой кислоты) показывает свою эффективность при лечении, по крайней мере, у зараженных лабораторных животных. Идею с химиотерапией мышьяком подхватили. В 1904 г. канадский доктор Гарольд Вулферстан Томас и австрийский врач и зоолог Антон Брейнлом опубликовали статью, в которой сообщалось, что мышьяковый препарат этоксил (аминофенил-мышьяковая кислота) оказывает положительный эффект на зараженных лабораторно животных. Считалось даже, что он лучше, чем любое другое мышьяковое соединение, протестированное ранее, и относительно нетоксичен.

Однако немецкий врач Роберт Кох (1843–1910), который исследовал трипаноцидную активность этоксила у больных сонной болезнью на островах Сесе, расположенных на северо-западе озера Виктория, обнаружил, что препарат всё же имеет определенные побочные эффекты - из 1622 пациентов, получавших лечение, выделилось 22 случая атрофии зрительного нерва с полной слепотой.

Роберт, собственной персоной:

Наблюдения Коха вернули ученых к попыткам улучшить этоксил. В конце концов Эрлих Вильгельм Роль в 1916 году с помощью небольшой группы химиков и немецкой химической и фармацевтической компании Bayer разработал первый эффективный препарат для лечения сонной болезни. Соединение Bayer 205 (позднее названное "сурамином") все еще используется в терапии ранних стадий.

Годом ранее американский химик Уолтер А. Джекобс и американский же иммунолог Майкл Хайдельбергер открыли органо-мышьяковый трипарсамид. Это был первый препарат для лечения сонной болезни поздней стадии отдельно или в сочетании с сурамином, который также использовался для лечения трипаносомоза у животных. Возникающие при этом тошноту и рвоту списывали на неправильное применение. А такие моменты как отказ печени относили к осложнения болезни. В целом, препараты того времени имели очень сильные побочные эффекты и походили, скорее, на химиотерапию. чем на эффективные и безопасные пилюли.

Другой важной мерой по борьбе с эпидемиями сонной болезни 1920-х годов было введение мобильных бригад. Этот метод систематического выявления и устранения паразитических резервуаров был предложен французским военным хирургом Эженом Жамо (1879–1937). В 1926 году, после долгого противостояния со стороны своего начальства в Париже, Жамоту было разрешено создать специальную службу в Камеруне, которая показала эффективность его подхода: в течение 11 лет распространённость сонной болезни снизилась с 60% в 1919 г. до 0,2–4,1% в 1930 г. Впоследствии другие колониальные державы последовали его примеру, дополнив эти меры борьбой с переносчиками, отстрелом диких животных, расчисткой кустов и установкой мушиных ловушек. К 1960-ым годам сонная болезнь отступила.

Ловушки на мух:

Сегодня сонная болезнь эндемична в 36 странах Африки к югу от Сахары, где есть мухи цеце, которые всё ещё её передают. Люди, наиболее подверженные укусам мухи цеце, и, следовательно, болезни, живут в сельской местности и зависят от сельского хозяйства, рыболовства, животноводства или охоты. Сонная болезнь угрожает миллионам людей. Многие пострадавшие проживают в отдаленных сельских районах с ограниченным доступом к медицинским услугам, что затрудняет эпиднадзор и, следовательно, диагностику и лечение случаев заболевания. Кроме того, миграции населения, война и нищета являются важными факторами, способствующими передаче инфекции. Постоянные усилия по контролю привели к сокращению числа новых случаев заболевания. В 2009 году впервые за 50 лет их число упало ниже 10 000, а в 2017 году было зарегистрировано всего 1446 случаев.

И это очень положительная динамика для болезни, возникновение эпидемий которой сильно зависит от безалаберности человека в отношении того, как он меняет природу под свои нужды.

Ваш, старина SV.

П.с.: это блог одного человека, среди политики, котиков и эротики, увлеченного познанием. Я не продаю свои статьи, а пишу их и публикую бесплатно и без рекламы.

Боюсь, что многие зайдут в этот пост исключительно ради хайпа и жутковатых историй, описания опытов с “тяжелыми” лекарствами и измененным сознанием. Ну это тут тоже есть. Но, дорогие мои, история любой группы лекарств интересна прежде всего тем, что это наша эволюционная история. Мы отвоевываем себе место под солнцем, улучшая условия нашей жизни, подавляя симптомы, уничтожая патогены, мы, как вид, боремся на этой планете за первое место. Иногда мы проигрываем, и тогда я пишу расследование эпидемий, иногда выигрываем, и тогда я пишу расследования эпидемий, которые никто не читает. Но эта борьба она многогранна и всеобъемлюща, как и её история.

И на протяжении всей этой истории мы использовали десятки, если не сотни самых разных гипнотических, седативных и волшебных растений и веществ, пытаясь подавить боль, отправиться в другое измерение, поговорить с богами или пощекотать воображаемых эльфиек. Иногда это были алкогольные напитки, иногда алкалоидные производные опия и других наркотических растений, от дурмана до беладонны. Но по-настоящему картина изменилась лишь с развитием химической промышленности.

Первые из первых.

Я считаю, что было бы уместно разделить этот мир смутных видений и подавленных воспоминания на период до 19 века и после. Именно начиная с 19 века, мы используем седативные препараты с особенным вдохновением. Вторую половину 19-го века многие вообще называют «эрой алкалоидов». Торжественное шествие опиатов через медицину преподало нам множество уроков. В психиатрию в качестве седативных и снотворных средств они попали благодаря выделению морфина из опия в 1805 году немецким фармацевтом Фридрихом Сертюрнером. Прошло всего-то полвека, и уже в 1861 году Вильгельм Гризингер во втором издании своей «Die Pathologie und Therapie der Psychischen Krankheiten» яростно и со знанием дела отстаивает пользу и благость использование опиума при всех расстройствах сна, указывая на улучшения, которые он вызывал у пациентов, страдающих разными видами тревожности.

Но пресловутые опиаты не были ни единственными, ни самыми эффективными. Куда большего успеха добились алкалоиды, выделенные из разных видов пасленовых. Это растения, известные на протяжении веков своими галлюциногенными эффектами, такие как гиосциамус или белена, седативные и снотворные свойства которой были заново изучены и описаны венским фармакологом Карлом Шроффом в 1868 году. Гиосциамин, найденный им, есть ни что иное как алкалоид, изомерный с атропином. Кроме белены он встречается в семенах белладонны (Atropa belladonna) и дурмана (Datura stramonium). Но пасленовые, кроме гиосциамина, подарили нам ещё и скополамин. Его открыли в 1839 году химики из компании E Merck в Дармштадте (Германия), а затем выделил немецкий ученый Альберт Ладенбург в 1880 году. Эти два “бро”: гиосциамин и скополамин, в конце 19-го века являлись частью многих «коктейлей», активно применяемых в психоневрологических учреждениях того времени. Например знаменитый Hyoscine Co A содержал гиосцин, морфин и атропин, назначался перевозбужденным и агрессивным пациентам с маниакальным синдромом, дедуля современного бускопана.

Первым лекарством, которое по праву можно назвать седативным, стал хлоральгидрат. Его синтезировал в 1832 году Юстас фон Либих, химик из Гиссена, проведя реакцию хлорирования на этаноле. До 1869 года вещество оставалось любопытным, но неизученным, и только благодаря изысканиям берлинского фармаколога Оскара Либрейха обрело снотворный смысл и седативную судьбу.

Юстас, хлоральгидрат, аптека…

Успокаивающее, снотворное и анальгезирующее средство; в близких к токсичным дозам обладающее наркотическими свойствами. Хлоралгидрат оказывает сложное влияние на ЦНС; в малых количествах вызывает ослабление тормозных процессов, в больших — понижение процессов возбуждения. Гипотетический механизм, объяснявший его действие, основывался на ошибочном убеждении, что in vivo хлоралгидрат способен превращаться в муравьиную кислоту и хлороформ (на самом деле только в трихлорэтанол), свойства хлороформа в те года были уже хорошо известны, а значит механизм выглядел понятно.

Зачем SV, жопа ты такая, копипастишь нам наркологические анналы истории или исторические анналы наркологии...? Так это же живая история! Смотрите, хлоральгидрат например, это не только скучная формула, но и бандитский Чикаго, и виски, и гангстеры. Именно он лег в основу легенды Майкла “Микки” Финна. Микки был барменом в Салуне “Одинокая звезда” и “Пальмовый сад” в Чикаго с 1886 по 1903 годы. Согласно легенде, он первым стал добавлять специальные капли (на основе хлоральгидрата) в алкоголь засидевшимся клиентам, а затем когда те начинали пускать счастливые пятничные слюни на стол, бессовестно их грабил. Его случай стал показательным, способ совершения преступления вошел в моду, стали появляться городские легенды, и фраза “подсунуть Микки” стала нарицательной, и это всё задолго до клофелина и нашей с вами современности.

Очень скоро хлоральгидрат заменил собой морфин и алкалоиды пасленовых, легкий и быстрый синтез, большой объем, легко растворим в этаноле, его удобство, возможность вводить без инъекций, позволяли проводить лечение в домашних условиях и избавляли власти от необходимости помещать пациентов в стационарные госпитали или психоневрологические учреждения. Что собственно имело и негативные последствия в виде несчастных случаев, самоубийств и психических отклонений. К примеру, Фридрих Ницше (1844–1900) регулярно использовал хлоральгидрат в годы, предшествовавшие его нервному срыву, сегодня вообще многие полагают что именно злоупотребление этим препаратом так или иначе толкало его к безумию.

Где-то на подводной лодке.

Следующей ступенью в нейропсихиатрии, стало применение бромидов. Все слышали байку про бром на советских подводных лодках? Так вот байка - всего лишь байка, и единственный порошок который где-то в армии вам и добавят массово, это витамин С в компот. Но у байки могут быть свои корни. Бром с древне греческого - “вонючий”, и это жутко токсичный элемент. Его никто никуда добавлять не мог. Но вот бромиды, соединения бромоводородной кислоты, вам, если бы вы слишком буйно любопытствовали что в СССР на подлодках, выдали бы точно.

Противосудорожные свойства бромида калия были впервые отмечены ещё сэром Чарльзом Локомком на собрании Королевского медико-хирургического общества в 1857 году. Затем британский врач Нил Маклеод, в 1897 году, работая в Шанхае, увеличил дозировку и провел первое «лечение сна» этими солями. Маклеод назвал эффект «бромидным сном». К началу 20-го века за бромидом калия прочно закрепилась слава первого лекарства от эпилепсии. Небольшой косяк был с пониманием механизма воздействия, в то время считалось, что эпилепсия вызывается мастурбацией, а бромид калия как раз сильно уменьшал в том числе сексуальное влечение. Во второй половине 19-го века бромид калия использовался в огромных масштабах для успокоения приступов и подавления всевозможных нервных расстройств, при этом его использование в отдельных больницах в Британии составляло до нескольких тонн в год (доза на одного буйного - несколько грамм в день). Слово стало нарицательным, и мифы к началу Первой Мировой войны о броме в армии были почти у всех стран. Так что советские подлодки тут ни при чем. Да и у любого старпома для вас будет с десяток способов как побороть эрекцию при помощи швабры и тряпки, без всяких таблеток.

Однако основная проблема с бромидами, как и с препаратами из пасленовых заключалась в их высокой токсичности (неврологические и желудочно-кишечные расстройства, раздражительность, галлюцинации, делирий и летаргия), учитывая их длительный период полураспада (около 12 дней) и их способность к накоплению в тканях они остро нуждались в замене. Всё таки понос и снотворное крайне неприятное комбо для лечения паранойи и нервозности, даже если вместе с ними будут выписывать десятки сомнительных «именных» настоек, популярных в начале века.

В конечном итоге, в качестве противосудорожных средств, снотворного и седативных пытались использовать всё что открывалось в 19 веке и в начале первых десятилетий 20-го. Таков случай например паральдегида, открытого Вильденбушем в 1829 году и введенного в клиническую практику Винченцо Сервелло в 1882 году; сульфонала, гипнотическое действие которого было случайно обнаружено Евгением Бауманном и Альфредом Кастом в 1887 году. Но для лечения более серьезных заболеваний, таких как эпилепсия, все ещё приходилось обращаться к тяжелой артиллерии, вроде бромида калия, хлоральгидрата или гиосцина, имеющих сомнительную эффективность. Это продолжалось до того, как миру не явились барбитураты. Барбитураты и Большая фарма. Угу, она самая.

Специальная серия Санта Барбары.

Существуют различные гипотезы о происхождении самого термина «барбитураты». Но абсолютно точно, это означает “Моча Барбары”. Вопрос только в том, кто такая Барбара. Согласно одной из версий, Иоган Фридрих Вильгельм Адольф фон Байер использовал это название для соединения по сентиментальным причинам в честь своей подруги - Барбары. Есть менее фетишная версия. Байер праздновал свое открытие в пивной возле дома, где в тот же день заседали офицеры артиллерии, которые праздновали день своего покровителя, Святой Варвары. И, наконец, третья версия заключается в том, что этот термин навеян «колючим» (barbed) внешним видом кристаллов соединений мочевины.. В любом случае ясно, что объединили два слова «barb(ara)» и «urea».

Адольф Байер

Не смотря на то, какие именно сентиментальные чувства к Барбаре у Байера дали название целой группе веществ, барбитураты изобрел не он, и появились они немного ранее.

Первым из барбитуратов, появившихся на рынке, была диэтилбарбитуровая кислота, также известная как барбитал, малалон или гарденал. Синтезировали её в 1881 году Конрад и Гутцайт при обработке серебряной соли барбитуровой кислоты йодистым этилом, но слава первого клинического применения в качестве снотворного средства принадлежит немецкими компаниями E Merck (Дармштадт) и F Bayer and Co (Эльберфельд), которое состоялось в 1904 году благодаря работам Йозефа Фрайхерра фон Меринга и Эмиля Фишера (Нобелевская премия по химии, 1902 г.).

Дело было так. Фон Меринг, преподававший фармакологию в Университете Галле, заметил, что некоторые синтетические соединения, полученные к концу 19-го века и коммерциализированные как снотворные, такие как сульфонал, содержат в своей молекулярной структуре атом углерода с двумя этильными группами. Но сульфонал, хоть и обеспечивал длительный и спокойный сон был достаточно проблемным. Он мало того что сохранял вам сонливость на утро, обед, вечер и ещё пару дней, но и вообще имел накопительный эффект. Что способствовало откидыванию коньков в произвольном направлении-времени в соответствии с только появившейся Общей теорией относительности.

Прознав о работе фон Байера с производными мочевины, фон Меринг решил изучить свойства диэтилацетилмочевины подробнее и обнаружил, что она более эффективна, чем сульфонал. А побочки, на побочки надо время и пациентов. Для этого Меринг обратился к своему школьному другу - Фишеру.

В это время Эмиль Фишер был уже профессором и специализировался на органической химии, активно её преподавая в Берлинском университете. Он был хорошо знаком с химией малонилмочевины, поскольку был помощником фон Байера в Мюнхене в течение восьми лет. Вместе со своим племянником Альфредом Дильтеем он занялся испытаниями ресинтезированного продукта на собаках. Оказалось, что вещество обладает чудесным снотворным действием. Несчастные собачки спали сутками на пролет. Когда Фишер рассказал своему другу фон Мерингу об этом открытии, последний пребывал в итальянском городе Верона, и, подумав что ах уж эта спокойная/сонная Верона, сходу предложил назвать новый препарат Веронал. Этот новый снотворный препарат был запатентован Фишером в январе 1903 года, а через два месяца первые научные данные о барбитуратах были опубликованы в коротенькой статье.

Байер, Меринг, Фишер

Клиническое внедрение барбитуратов началось всего год спустя, в 1904 г., когда Farbwerke Fr Bayer and Co собственно и выпустила на рынок первый агент такого типа - диэтилбарбитуровую кислоту. Это, казалось бы, маленькое событие послужило спусковым крючком многих глубоких изменений в фармакологическом подходе к психиатрическим и неврологическим расстройствам того времени. Большое количество ранее не поддающихся лечению пациентов стали получать новый вид лекарств, дающих облегчение их симптомам. Но за всё надо платить, не так ли?

Итальянские страсти и немецкий бизнес.

Новый препарат Веронал, быстро завоевал популярность и признание у медиков всех мастей. На семьдесят третьем ежегодном собрании Британской медицинской ассоциации в 1905 году ряд ораторов (Брунтон, Кушни, Хейл-Уайт) заявляли, что это “... превосходный препарат..”, “..самый эффективный из этой группы снотворных...”. Однако год введения веронала также принес публикацию первого случая нефатального отравления в немецкой медицинской прессе (Gerhartz), вскоре после чего последовал аналогичный отчет в Великобритании. Здесь лондонский врач общей практики описал случай с замужней девятнадцатилетней женщиной, которой для борьбы с бессонницей было назначено 8 граммов веронала.Не в состоянии уснуть, она приняла 16 г. в первую ночь и принимала по 24г. в последующие. Впервые она была осмотрена врачом уже в коматозном состоянии, из которого её вывели. 13 декабря 1903 года у нее появилась сыпь. 16-го и 22-го бред. И, хотя прием лекарства был ей официально запрещен, она продолжила его тайно уже с 24 декабря. Всего с 10 по 24-ое она раздобыла в общей сложности 128г. “Во время каждого из последующих посещений”, - пишет Кларк, - “пациентка умоляла меня дать ей еще немного препарата, и зашла так далеко, что угрожала, если я не выполню ее требование”. Этот ранний случай представляет собой особенный интерес, поскольку он показал целый ряд возможных недостатков приема барбитуратов и особенно их чрезмерного потребления, практически сразу же. А ещё, он прекрасно иллюстрирует отсутствие долгосрочных проверок и тестирований перед выходом лекарства на рынок.

SV у тебя на обложке Адольф Байер, а компания названа в честь Фридриха Байера, ты что тут лепишь? Да, я знаю что фабрика красителей основана Фридрихом Байером вместе с Иоганном Фридрихом Вескоттом в 1863 году в Эльберфельде , Вупперталь, Германия. Но это предприятие не зря сейчас стоит в топ 5 фармацевтических компаний и неизменно упоминается во всех теориях заговора Большой фармы. Изначально Байер был ответственным за коммерческие задачи, а в производстве не было чего-то особенного или страшного, в основном Байер производила фуксин и анилин. Два красителя неотличимых для мужицкого взгляда цветов. Всё начало меняться с открытия сделанного Чарльзом Фредериком Герхардтом в 1853 году, он синтезировал ацетилсалициловую кислоту. А к 1899 году торговая марка Bayer Aspirin уже была зарегистрирована во всем мире. Став локомотивом компании она поставил её на рельсы фармакологии и, как говориться, понеслось.

Диацетилморфин (героин) например производился Байер с 1898 по 1910 годы, как средство от десятка заболеваний, в том числе пневмонии и туберкулеза. Идея его коммерциализации - это их детище. Спрос был покруче чем на Аспирин. В 1903 году Байер лицензировал патент на снотворное на основе диэтилбарбитуровой кислоты от немецких изобретателей Эмиля Фишера и Джозефа фон Меринга. То что Адольф Байер в пылу исследований окрестил “мочой Барбары”, ушло на рынок под торговым названием Veronal как средство для сна, с 1904 года. Систематические исследования препарата и попытки его улучшить привели к открытию фенобарбитала в 1911 году и обнаружению его противоэпилептической активности в 1912 году.

Термин «барбитал» для диэтилбарбитуровой кислоты является поздней вариацией названия, возникшей в результате экономических последствий Первой мировой войны. После того, как Соединенные Штаты вступили в конфликт, в 1917 году Конгресс принял “Закон о торговле с врагом 1917 года”, который позволил им в качестве военной добычи реквизировать и наплевать на все патентные обязательства и лицензии немецких компаний. Британия сделала то же самое. В результате в США появился барбитал, а в Соединенном Королевстве барбитон. Барбитал вышел в свет, попав в неограниченное количество ученых ручек и тут же стал предметом опытов, исследований и экспериментов. Он выписывался так же щедро, как и когда-то героин с кокаином.

Путем небольших модификаций химической структуры молекулы барбитуровой кислоты было синтезировано более 2500 различных агентов. Первые аналоги барбитала, около 18 препаратов, были синтезированы и протестированы всё той же группой, состоящей из фон Меринга, Фишера и Дильтея. Фенобарбитал был впервые применен в терапии в качестве снотворного средства в 1912 году компанией Loewe, Juliusburger и Impens, и в том же году его коммерциализировали F Bayer and Co под названием Luminal. Фенобарбитал, обладающий более длительным фармакологическим действием, чем его предшественник, вскоре стал «королем барбитуратов» как в больницах, так и в амбулаторных условиях.

Экспоненциальная эволюция

Веронал (барбитал) и Люминал (фенобарбитал), первые два представителя серии барбитуратов, были приняты на гип-гип ура международной фармакопеей. Снотворные свойства некоторых барбитуратов были быстро применены для лечения психотических пациентов благодаря комбинации состояния глубокого и длительного сна. Пионером этих методов был итальянский психиатр Джузеппе Эпифанио, работавший в Университетской психиатрической клинике в Турине, но, так как это был 1915 год, и шла война, методики лечения психозов мало кого волновали. Но опыт Джузеппе был достаточно показателен. Например, 25 марта 1913 года Эпифанио назначил дозу Люминала девушке в возрасте 19 лет, страдающей маниакально-депрессивным психозом и продлил лечение на 4 дня. В последствии чего, пациентка впала в «глубокий сон», который длился аж до 9 апреля, а затем была выписан в конце июня и находилась в стадии ремиссии, в течение следующих двух лет. Этот случай и подобные ему положили начало тому, что Манфред Блейлер назвал в 1955 году «лучшим физическим методом лечения психических расстройств».

Точно так же, как Первая мировая война выпустила в свет группу барбитуратов, Вторая их продвинула ещё дальше. В 1940-ом году официально задокументированная смертность от приема барбитуратов в Великобритании в результате несчастных случаев и самоубийств суммарно составляла около 80 случаев. Спустя 20 лет - почти тысячу. Спустя ещё 10 это станет глобальной проблемой. Всё дело в том что попав в руки американцев, барбитураты не остались без дела, дядюшка Сэм мечтал о суперсолдатах. Мечты надо воплощать. В итоге военнослужащим в Тихоокеанском регионе стали давать «goofballs» - “дебил таблетки”, чтобы они могли переносить жару и влажность в повседневных условиях тяжкого труда и ратного подвига. Ну почему бы и нет? Ни судорог, ни боли, ни плохого настроения. Бездушная машина с лицом немецкой фармакологии. Прямо завязка сюжета Терминатора.

Американский Секонал (секобарбитал) в смеси с другими веществами и само слово “гуфболс” были аналогом быстрых барбитуратов. Суперсолдат не получилось, но удалось снизить нагрузку на дыхательную систему и поддержать кровяное давление для борьбы с экстремальными условиями. Это было хорошо, но было и плохо, многие солдаты вернулись с зависимостями, которые требовали долгих месяцев реабилитации. Чем лечили? Да тем же самым. Амобарбитал, Butalbital, циклобарбитал и фенобарбитал. Какая, к черту, разница? Морфин на кокаин, Кокаин на Героин. Не такой конечно эффект, но последствия вполне сопоставимые. Это привело к росту проблем зависимости и наркологии вообще в целом, усугубилось это повсеместным распространением барбитуратов и их широкой доступностью. В 50-60-е на рынке в США их стало настолько много, что это аукает им до сих пор.

Немцы, кстати, времени тоже не теряли в годы Второй мировой, и испытывали барбитураты в концентрационных лагерях, сотнями убивая людей, за что в 1995 глава Байер извинялся лично. Но в 40-х Хельмут Веттер, врач лагеря Освенцим, капитан СС и сотрудник группы Байер в составе группы компаний Фарбен, вполне себе не стесняясь, проводил медицинские эксперименты на заключенных в Освенциме и в концентрационном лагере Маутхаузен развивая немецкую фармакологию с особенным патриотизмом.

Обратная сторона медали

Обычно, те кто принимал барбитураты с целью рекреации в очень высоких дозах рассказывали, что такой уровень барбитуратов вызывает у них чувство расслабленности и эйфории. Физическая и психологическая зависимость начинает развиваться при повторном использовании. Хроническое злоупотребление барбитуратами связано с еще одной проблемой. Одно из исследований показало что 11% мужчин и 23% женщин перебарщивающих с приемом седативно-снотворных препаратов кончают жизнь самоубийством. Другие эффекты барбитуратовой интоксикации включают в себя сонливость, боковой и вертикальный нистагм, невнятную речь, атаксию, снижение беспокойства, утрату запретов. Барбитураты также используются для смягчения неблагоприятных или абстинентных последствий незаконного употребления наркотиков, аналогично бензодиазепинам длительного действия, таким как диазепам (это валиум если что) и клоназепам. Стало часто происходить злоупотребление поли-наркотиками: барбитураты употребляли или заменяли другими доступными веществами, часто комбинирую с ними или с алкоголем. Росла преступность и незаконный оборот. В аптеках их продавали с размахом и успехом. Последствия были иногда жутковатыми.

Не спасали ни сомнения ученых, ни жалобы на побочные эффекты в виде галлюцинаций и нарушений психики. Ланцет в разгромной статье - “Тень над барбитуратами» (1954 г.) пишет что невозможно не видеть “... свидетельства того, что полдень их популярности проходит”. А риск их употребления оказался “... наименее оцененным и ... самым зловещим”.

Наиболее яркий пример такого риска - секта “Небесных врат”. Это был американский религиозно-нлошный культ, основанный в 1974 году под руководством Маршалла Эпплвайта и Бонни Неттлс. Закончилось все печально, когда 26 марта 1997 года сотрудники департамента шерифа обнаружили тела 39 членов группы в доме в пригороде Сан-Диего, сектанты массово самоубились, приняв фенобарбитал с водкой. Легенда у них была про то что срочно надо отлетать на каком то корабле в космос, а чтобы сесть на него надо непременно помереть. Дурное дело - нехитрое, в общем.

Список людей смешавших барбитураты с чем-то или переборщивших с их приемом, что привело к вылету тем же рейсом невероятно длинен: Чарльз Бойер, Джими Хендрикс, Мэрилин Монро, Ингер Стивенс, Дина Вашингтон, Эллен Уилкинсон и Алан Уилсон, Малкольм Лоури, Эди Седжвик и Кеннет Уильямс, Дороти Дэндридж… и многие, многие другие. Возможно вы большинство не знаете, но представьте например если сегодня каждая 10-ая звезда в Голливуде вот так раз в год будет исчезать на фоне очередного кромкого скандала. Кто-то принимал их от расстройств психики, кто-то лечил наркоманию и алкоголизм, кто-то просто хотел умереть или поймать кайф. Сегодня в большинстве стран барбитураты используются строго ограниченно и под контролем врачей, ну или спецслужб.

Например, тиопентал натрия - очередная барбитуратная легенда (смесь натриевой соли (RS)-5-(1-метилбутил)-5-этил-2-тиобарбитуровой кислоты с безводным натрия карбонатом). Производится под названием Sodium Pentothal. Его часто ошибочно называют “сывороткой правды”, барбитурат промежуточного действия, который используется для седации и лечения бессонницы, но также подходит для коротких «интервью», когда допрашиваемому человеку очень сложно не сказать правду. Препарат сам по себе не заставляет людей говорить что-либо или продавать Родину, он просто стирает запреты, дает чувство раскованности и замедляет творческое мышление, повышая вероятность того, что субъект будет застигнут врасплох и, не успев обдумать ответ, ляпнет-таки то, что нужно ловким агентам спецслужбы.

У барбитуратов есть и еще одно применение. Последнее во всех смыслах. Например в Нидерландах есть аж два варианта эвтаназии. Перорально: пентобарбитал/секобарбитал, либо тиопентал/пропофол - врачом внутривенно. Большинство выбирает внутривенно, избегая прямого самоубийства. Вот так. От криминального Чикаго, сонной Вероны, Большой фармы, солдат в Японии и Вьетнаме, Мерлин Монро в постели, до настоящего времени. От головной боли и крепких снов до эвтаназии и зависимости. Как бы то ни было, не смотря на все жутковатые истории, барбитураты спасли и облегчили страдания в тысячи раз большего числа людей, чем убили.

Дисклейм: Самостоятельное и бесконтрольное употребление лекарственных средств опасно. Употребление, распространение и сбыт большинства упомянутых препаратов на большинстве территорий планеты ограничен и уголовно наказуем. Я пишу статьи по истории медицины в образовательных целях. Лечение любых заболеваний оставьте докторам, а контроль за оборотом и производством запрещенных веществ - государственным органам и пенитенциарной системе.

Ваш SV.

https://vk.com/scientaevulgarispublic

Я и суд, я и следствие, –

Цап-царап ей ответствует.

Присужу тебя к смерти я.

Тут тебе и конец.

Этот короткий стишок ни что иное, как отрывок из “Алисы в стране чудес”, выбранный мной для предисловия к прелюбопытному посту. Что вы знаете о братьях наших меньших? О тех, что самые мелкие? О мышах и о крысах? О хомяках свирепых, чумных полевках и саблезубых зайцах? Обычно не так уж и много. От них мы узнаем про стереотипы о бубонной чуме, каннибализме среди милых пушистиков и про модели современного социума с предельной жестокостью. На них исследуют тысячи лекарств и медицинских технологий, они живут у нас дома, рядом с домом, под домом. Они такая же часть нашего мира, как и мы - их. И чем бы наша судьба не завершилась, у нас с ними она будет общей. Добро пожаловать в пост: Мышепокалипсис.

Начнем с самых известных грызунов. Раттус раттус - крыса черная. Никакого расизма - только факты. Также известна, как корабельная, чердачная или домовая, помоечная, и “О боже, Валера, какая она здоровая!”. В общем-то это известный всем длиннохвостый грызун рода крыс из подсемейства мышиных.

Черная крыса имеет окрас от черного до светло-коричневого с более светлым мехом со стороны пузика. Это прекрасное универсальное всеядное животное сегодня известно, в-основном, как вредитель на фермах и городской житель помоек. Иногда его можно встретить в качестве домашнего питомца, да и, пожалуй, как священное животное в Индии. Там даже храм есть в их честь, весьма примечательный. Примечателен чем? Когда где-то севернее Индии распадалась Золотая Орда, пылали пожары Гуситских войн и происходило множество всякого, Мать Карни в Индии вымолила для своего случайно утонувшего в пруду сына жизнь. Но ее молитва была обращена к жуткому богу смерти - Яме. Боженька согласился. И теперь крыса в Индии - это форма реинкарнации как сына, так и матери, так и всей их семьи, и вообще всех представителей всей касты той самой мадам. Женщина - святая в индуизме, и храм посвящен в общем-то ей, но в нем живут 20 000 крыс - типа они все родня. Вернемся к хвостам.

Как давно они с нами? Первые известные останки костей черной крысы, датируемые нормандским периодом, были обнаружены в Британии. Но, вообще, черная крыса встречалась и в доисторической Европе, и в Леванте уже в послеледниковые периоды. Конкретное географическое происхождение черной крысы неясно из-за ее периодического исчезновения и повторного появления. То она есть, то её нет. Исследование ДНК и фрагментов костей указывают на то, что вид возник не в Европе, а, скорее всего, мигрировал из Юго-Восточной Азии, возможно, из Малайзии. Первичное распространение в Европе произошло после римского завоевания. А первичное видообразование - когда они, крысы, колонизировали юго-западную Индию. Оттуда вместе со специями, римляне, возможно, и привезли Раттус раттус во все остальные уголки Европы.

Современная черная крыса из Средиземноморья генетически отличается от своего предка из Юго-Восточной Азии, имея 38 вместо 42 хромосом. Одним из основных различий между видами является иммунитет черных крыс. Зверюга способна удерживать в своей крови огромное количество инфекционных агентов и при этом оставаться здоровой. Именно эта черта позволила ей стать переносчиком десятков самых разных заболеваний. По мнению ученых, эта крыса сыграла основную роль в распространении бактерий, таких как Yersinia pestis, которая ответственна за Чуму Юстиниана и Черную смерть.

Исследование, опубликованное в 2015 году, показывает, что и другие азиатские грызуны служили чумными резервуарами, из которых инфекции распространялись на запад до Европы через торговые пути, как по суше, так и по морю. Хотя черная крыса была определенно переносчиком чумы в европейские порты, распространение чумы за пределы районов, колонизированных крысами, предполагает, что чума также распространялась и после её достижения Европы. И здесь кроется десяток неразрешимых эпидемиологических вопросов. Чума то появлялась, то исчезала. То на континенте, то вдоль побережья, вспыхивала то тут, то там без видимых связей с перемещениями людей, иногда засыпая на столетия. В чем же дело?

Одна из гипотез об эпидемиологии чумы - появлении, распространении и особенно исчезновении ее на территории Европы - заключается в том, что блохоносный резервуар болезни менялся вместе с ней от эпохи к эпохе. И здесь, за апокалипсисом рода людского, за концом света, который, по мнению современников, приходил каждый раз вместе с Черной Смертью, стоит совсем другая катастрофа - “первая мировая война” крыс.

Дело было так. Из Азии произошла не только Черная крыса, но и Норвежская, да не смутит вас её северное название. И азиатский Норвежец (R. norvegicus) и Черная крыса (R. rattus) долгие тысячелетия были соседями. Норвежские крысы жили и развивались на равнинах Азии, на территориях, что являются теперь северным Китаем и Монголией, где все ещё можно найти диких крыс в норах. Черные крысы жили дальше на юг в индо-малайском регионе (Krinke 2000, Walker 1964).

Черная крыса (Rattus rattus) заселилась из Азии в Европу в результате торговли, лавинообразно увеличилась в числе, распространилась по всей доступной территории и буквально стала королем всех подвалов, амбаров, церквей и злачных мест. Но затем, внезапно, она полностью исчезает, сменяясь более крупной коричневой крысой (Rattus norvegicus), завезенной тем же путем и тем же способом. Черная весит до 300 грамм и составляет в длину 22 см, серая норвежская - до 400 грамм и 25 см. Серые парни от черных практически не отличимы в плане повадок. И те и те могут собираться в толпы и стада, и те и другие всеядны, быстры, ночны и опасны. Но только серые не могли переносить букет заболеваний, характерный для черного собрата, и при этом напрочь лишены пространственного консерватизма, то есть с легкостью меняют территорию. А вот черных не зря называют корабельными - они больше любят стабильность и могут жить на одном корабле всю жизнь. А когда тот затонет, с не меньшей, чем у капитана, грустью будут смотреть на исчезающий под водой остов.

Такие штрихи вносят практически неразбираемый хаос в историографию чумы, так как вместе с этим приходится учитывать динамические сложности экологии крыс, стадный иммунитет в каждом конкретном хвостатом стаде, взаимодействие с человеческой экологией, вторичные пути передачи между людьми и блохами или передачу без них, человеческий стадный иммунитет - изменения в каждом из этих параметров могут объяснить новую эпидемию, распространение и повторные вспышки чумы, которые продолжались веками, то нахлынывая приливами, то исчезая.

Черные крысы прибыли в Европу раньше норвежских. Сначала считалось, что черная крыса приехала во время крестовых походов, но затем стали находить скелетики R. rattus в Средиземноморье и Европе, датируемые античностью, и мнение пришлось пересматривать. Кости R. rattus, обнаруженные на Корсике, датируются где-то между 4м и 2м веками до н.э. (Armitage et al. 1984), а в Йорке, Великобритания - 5м веком н.э. (Rakham 1979).

Норвежские крысы прибыли в Европу через несколько веков после черных крыс, хотя точная дата их прибытия неизвестна. Кости норвежской крысы были обнаружены в средневековом поселении Кляйн-Фреден близ Зальцгиттера в Северной Германии, примерная датировка где-то с 9 по 13 века н.э. (König, 2007), и в замке Бодентайх в округе Ильцен, Нижняя Саксония, датируемая в средневековый и пост-средневековый период. Примерно к этому времени черные начинают исчезать. С каким успехом шли эти крысиные войны мы достоверно, без крысиных летописей и хроник, уже никогда не установим. Но черная крыса не сдалась и до сих пор соперничает с европейским собратом. Мы лишь иногда можем видеть интересные факты и явления, наподобие массовых крысиных миграций.

Швейцарский натуралист, Конрад Геснер, нарисовал иллюстрацию крысы, которая считается норвежской крысой, в своей книге 1553 Historiae animalium (сообщается в Grzmek 1968 и Krinke 2000). Есть записи об огромной миграции норвежских крыс, отчаянно пересекающих Волгу вплавь на территории современной Астрахани в 1727 году - наблюдал натуралист Паллас (1831). Но, вероятно, это была не первая их миграция. Нам известно множество докладов из 18го века, которые описывают вытеснение черных крыс более агрессивными и крупными норвежскими крысами по всей Европе (Grzimek 1968, Krinke 2000).

Но и Ратус ратус наносил ответные удары. Корабельные жители первыми достигают в 16 веке Нового света. Серые не отстают. Норвежские крысы достигли Северной Америки около 1755 года на кораблях новых поселенцев (Grzimek 1968) и были зарегистрированы на восточном побережье Соединенных Штатов как многочисленный и опасный вредитель уже в 1775 году (Lantz 1909, сообщается в Jackson 1982 и Krinke 2000). Как и в Европе, норвежские крысы на новом континенте постепенно начинают вытеснять черных крыс (Krinke 2000). И, как и в Европе, болезни и эпидемии приходят и уходят.

Сегодня норвежские крысы почти полностью заменили черных крыс в Европе и Америке, черные крысы сейчас редки или отсутствуют на большей части своего прежнего ареала. Но вид выжил, уцелев в тропических зонах, где черные крысы имеют преимущество и встречаются там чаще, чем норвежские (Nowak 1991).

Но, собственно, чума, или, говоря конкретно, болезнь, вызванная Yersinia pestis, а не какие-то подозрительные её конкуренты и гипотетические аналоги - именно та бактерия, что вызвала эпидемию Черной смерти 1347–1353 годов, та, которая почти полностью уничтожила человеческое население в Европе - это, прежде всего, зоонозная болезнь диких грызунов. То есть, для неё грызуны - это, прежде всего, нормальный резервуар, где бактерия живет многие миллионы поколений бок о бок с носителем и не мешает ему. Примерно как и мы с крысами. То, что бактерии мешают нам, это уже проблемы комменсализма второго и третьего порядка. В изначальной гармонии, как и многие паразиты, бактерии в крысиных тушках просто живут. У нас их тоже полно и у нас они тоже свои. И никто не говорил, что другие виды от этого не могут пострадать.

Касательно бубонной чумы, всегда строились предположения, что после прибытия Черной смерти из Азии в Европу бактерия смогла прижиться то ли где-то в европейской дикой природе, то ли среди городских грызунов. Она не просто была завезена с крысами, блохами и людьми. Она осталась в одном из участников этого круговорота. Из этих резервуаров болезнь вполне могла вызывать вспышки среди людей снова и снова. Таких примеров достаточно много. Знаменитая Уханьская летучая мышь вовсе не единственный вид, место или случай.

Динамика чумы у грызунов дикой природы и ее распространение хорошо изучены в некоторых очагах и в Центральной Азии. Чума есть и рядом с нами. Например, один из очагов есть в Казахстане. Да ну нет, SV, это замануха какая-то! Ну не замануха, а заманчик (да это официальное название), или большая песчанка - Rhombomys opimus - и она правда природный резервуар чумы в Казахстане. На её численность сильно влияют теплые источники и уровень осадков за лето. Все это коррелирует с плотностью популяции самих песчанок и блох на них. Когда климатические условия равномерно влияют на большие географические области, они синхронизируют изменения численности песчанок в региональном масштабе такой эффект называется теорема Морана(время корреляции двух отдельных популяций одного вида равна корреляции между экологическими вариабельности, где они живут).

Так вот, если по теореме Морана однажды в Казахстане наступит карачун и райские условия для заманчиков закончатся, там будет локальная вспышка чумы. По мере того, как популяции песчанок сокращаются в ответ на климатические изменения, плотность блох на одну песчанко-попу резко возрастает, что способствует распространению чумы среди популяции грызунов, и заставляет блох искать альтернативных хозяев, включая людей и их домашних животных.

И чума далеко не первый, и уж точно не последний комменсал этих чудесных животных.

Не так давно, 23 марта 2020 года в Китае умер мужчина. Врачи предположили, что смерть вызвана коронавирусом, приняли меры, но тестирование пассажира автобуса, его родственников, попутчиков и ближайшего окружения не выявило COVID-19. Зато тест на вирус Хантаан оказался положительным.

Основным переносчиком этого вируса является обычная полевая мышь, а не какие-то страшные и ужасные черные крысы. И этот вирус распространен на территории России, а также в КНДР, Китае, Японии, Южной Корее, да и много где ещё. Передача вируса в естественной среде происходит с мочой, слюной, а также легочным секретом грызунов. Заражение людей происходит через вдыхание мелких частиц вместе с пылью, а также при употреблении загрязненной мочой грызунов воды. При этом сами грызуны, являясь носителями вируса, не подвержены его влиянию и никаким образом дискомфорта от его наличия не испытывают. Вирус Хантаан поднимает достаточно любопытную проблему - глобально речь идет о роде Orthohantavirus, куда входят вирусы старого и нового света, переносимые грызунами. Их также можно разделить по симптомам - это или геморрагическая лихорадка с почечным синдромом, или Хантавирусный кардиопульмональный синдром. Странноватые названия вроде Добрава-Белград/Пуумала/Хабаровск - названия для ортохантавируса, и они больше отражают местность, где обитают те или иные полевки и хомячки, чем суть проблемы.

К примеру, Sin Nombre Hantavirus (дословно - безымянный) был впервые обнаружен в 1993 году на юго-западе Соединенных Штатов (Аризона, Колорадо, Нью-Мексико и Юта). Этот вирус переносится оленьими хомячками, хлопковыми и рисовыми крысами. Смертность от него приближается к вполне чумным 60%. Быстро прогрессируя от головной боли, головокружения, озноба, боли в животе, тошноты и вроты до хантавирусного легочного синдрома (HPS) - тяжелого респираторного заболевания, которое и приводит к летальному исходу.

Не существует лечения или вакцины против хантавирусной инфекции. Распознавание на ранней стадии и неотложная медицинская помощь в отделении интенсивной терапии, только повышают шансы на выздоровление.

Ну и что, скажете вы, нам наплевать. Поставлю мышеловки и буду мыть баночки с колой и и пивасиком перед тем, как пить (часто на складах тоже есть мыши и крысы, которые испражняются, ползая по стеллажам с продукцией). Но как и с более известными родственниками этого вируса, проблема кроется не в “сегодня”, а в “завтра”. Хантавирусы являются робовирусами, то есть их распространение происходит через грызунов - они в них живут, и им вместе хорошо. Но такие тесные связи со своими носителями, когда они становятся естественными резервуарами, заставляют хантавирусы быть восприимчивыми к любым изменениям. Приспосабливаться под нового носителя, меняя структуру РНК, образуя новые виды.

Не важно, идет ли речь о пугающей многих, но не всех, черной крысе, о брутальнейшем кузнечковом хомячке, способном оторвать бошку скорпиону и искупаться в крови сородича - это видовое разнообразие прекрасно и удивительно, и у многих из них есть супер способности. К примеру, вот вам немного алгебры. Оленьи хомячки, например, могут вас засвармить (Swarm - рой), вас или любое млекопитающее, им только нужно чуть-чуть времени. Только представьте: самка рожает 14 выводков в год по 5 детенышей в среднем. То есть, например, вы обидели 2 хомяков и они ушли, затаив зло. Скоро их стало 7. Допустим, выводок получается 50% на 50% м-ж. Что будет через год, прикинуть не сложно - делим на 2 и умножаем на 5, и так 14 раз. Через год из двух хомяков вы получите 1 043 081 пушистика. Что достаточно точно похоже на число жителей Воронежа. И вот, вы, значит, наступили на хвост одной дикой мышке, а через год мышиный Воронеж объявляет вам войну.

Как думаете далеко ли от Воронежа до Готэма? С точки зрения истории грызунов в науке - не так уж и далеко. Суперспособности мышей и крыс по размножению, всеядность и неприхотливость помещали их на стол для медицинских экспериментов чаще, чем любых других животных, но эксперименты проводились не только физиологические, но и в области поведения, психологии и социологии.

Самые известные из таких экспериментов - авторства Роберта Кэлхуна. В 1947—1949 годах Роберт от имени Университета Джонса Хопкинса, который сейчас ведет скрупулезный подсчет жертв пандемии, наблюдал за серыми крысами. Норвежцам выделили ангар, площадью почти 1000 кв.м., и стали кормить без ограничений, убрав хищников и болезни. На этом пространстве крысы теоретически могли бы расплодиться до нескольких тысяч, но в реальности популяция стабилизировалась на количестве в 150 особей. Крысы разбились примерно на 12 стай, примерно по дюжине особей в каждой, определили территорию и далее существовали в ее рамках. Выводом было обозначено, что, вероятно, это предел числа группы до естественного распада социума.

В дальнейших опытах, численность стаи помогали поддерживать извне. Крысам определи меньшую площадь, поместив в 4 боковых отсека по 12 особей, и установив общее правило - не более 80 особей на эксперимент. Через какое-то время тупиковые отсеки были захвачены самцами-лидерами, содержащими при себе гарем только из самок, а все остальные выгонялись в центральный отсек, где порядка 60 крыс жили в натуральном аду, агрессии, однополых связях, или отсутствии желания спариваться, и каннибализме.

Но самый знаменитый эксперимент Кэлхуна был поставлен на мышах. Его величайшее творение — «Вселенная 25».

В июле 1968 года в гигантскую клетку в лаборатории Национального института психического здоровья были помещены 4 пары мышей. Загон состоял из 256 гнёзд, каждое из которых было рассчитано на 15 мышей, также был оборудован раздатчиками воды и корма. Математически в этой утопии хватило бы места почти на 4000 мышей, а еды выдавалось на 10 000. На практике, фатальной численностью оказалось число в 2200 особей. Кэлхун в итоге, описывая эксперимент, разделил его на 4 фазы. А - первые поселенцы. Б - первые детеныше и удвоение популяции каждые 55 дней. С - замедление роста, появление социальной иерархии. В центре загона, наполненного 600 особями, сформировалась каста изгнанников. Мыши, не нашедшие социальных ролей, не сумевшие устроится и изгнанные другими, со следами укусов, крови и шрамами. Изгнанники также обретали черты пассивности или чрезмерной агрессии. Из-за нападений, беременные самки и самки с детенышами начали защищать территорию и нападать на нарушителей. Уровень агрессии в целом вырос, выросла смертность, рождаемость стала быстро падать. Фаза Д - смерть - ознаменовалась появлением другой касты - “красавцев”, как их назвал Кэлхун. Не получая повреждений, не изгоняясь и не подвергаясь агрессии, мыши становились пассивны, переставали размножаться и вымирали. Описывая увиденное, Роберт цитировал Библию, говоря, что увидел распад общества, в котором “первая смерть” - смерть духа наступала ещё при жизни…

Работы Калхуна вошли в поп-культуру и науку - от научных статей и книг, до комиксов про загнивающий и перенаселенный Готэм, с его Черным рыцарем и неудобным смехом Джокера. Но что ждёт нас, читатель? Судьба, дарованная летучей мышью, или удел запертых хомячков?

Ваш изолированный SV.

Список литературы:

http://www.caithness.org/caithnessfieldclub/bulletins/1984/o...

http://mitpress.mit.edu/catalog/item/default.asp?tid=10323&a...

http://www.ratbehavior.org/history.htm

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4364181/#r4

https://ru.qwe.wiki/wiki/Moran's_theorem

https://www.pestworld.org/news-hub/pest-health-hub/health-ha...

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2211618/

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/evo.12871

https://www.nationalgeographic.com/animals/2008/01/south-ame...

https://www.smithsonianmag.com/smart-news/how-mouse-utopias-...

https://vk.com/scientaevulgarispublic

Короткий пост, для первого будня недели.

Сегодня общепринятый символ медицины - штука спорная. Местами это посох Асклепия, который гордо красуется практически на всём, что связано с медициной: от карет скорой помощи до самих мед. учреждений. Сам Асклепий, сын богини Корониды и смертного Исхия, прочно вошел в нашу цивилизацию. Взять хотя бы этимологию слова Эскулап, произошедшего от имени полубога.

Его легенда и история посоха достаточно незатейлива. Шел он, дескать, терапевт терапевтом, на вызов критского царя Миноса, у которого умер сын. Пока шел, да мысленно карту больного заполнял, на посох заползла змея. Он её убил, но приползла вторая с пучком травы в зубах и воскресила первую. Асклепий траву запомнил, собрал побольше и стал странствовать, воскрешать всех безвременно желающих. Ни дать ни взять, день живых мертвецов и символ грядущего апокалипсиса, а не спасения.

Увы, очень часто символом медицины выступает просто Кадуцей. И, если посох Асклепия это шишковистая сучковатая палка со змеёй на ней, то Кадуцей - магический жезл, подаренный Аполлоном в знак примирения Гермесу. На нём есть символ Гермеса в виде крыльев и две змеи, забравшиеся на посох и подружившиеся между собой. Кадуцей, символ торговли и предпринимательства, увы, сегодня такая же неотъемлемая часть медицины, как и маркетинг.

Но знаете что? Как по мне, так честнее было бы в качестве символа медицины, как науки, избрать вовсе не посох Асклепия, а копыто. Большое такое роговое образование вокруг дистальных пальцевых фаланг млекопитающих. Или, если конкретнее, кентавров.

Ведь Асклепий — простой бастард от богини, изменившей Аполлону. Он её убил, а плод вынул и отдал на воспитание совершенно особенному существу — кентавру. Сын Хроноса и внук Урана, сводный брат Зевса, Посейдона и Аида - великий Хирон, красующийся на небе в виде созвездия Кентавра — вот истинное величие и мудрость медицины.

Это сверхсущество, согласно греческой мифологии, изготовило первый во вселенной глобус, обучало Ясона, Ахилла, Асклепия, Орфея, Патрокла, Актеона, которые после этого обучения и подарили миру радости медицинской помощи, охоты, пения и музицирования. А ведь это вам практически поиск патогенов и терапия. Он отдал своё бессмертие Прометею, вылепившему людей из глины, и умер от случайной раны, причиненной ему косорукой стрельбой Геракла.

Современная медицина не умеет воскрешать людей волшебной травой, как это делал Асклепий, и уж если говорить о тяге к мудрости, самопожертвовании, передаче знаний, накоплении опыта и систематизации данных, то символ копыта, или хотя бы стрельца (а это то же самое созвездие), куда актуальней Кадуцея и Посоха, поднимающего мертвых.

Автор рисунка: John Baylus, Оригинал: https://www.artstation.com/artwork/nNEvr

Хорошей недели,

Ваш SV.

https://vk.com/scientaevulgarispublic