Внутри шизофрении. Часть 4.⁠⁠

Предыдущие части можно прочитать тут:

https://pikabu.ru/story/vnutri_shizofrenii_chast_2_5195850 ;

https://pikabu.ru/story/vnutri_shizofrenii_chast_3_5195858.

В этот раз мы поговорим о лечении шизофрении и механизмах действия препаратов, которые используются для этого. Однако сначала обещанная пара штрихоф к природе болезни.

В конце 19-го века Гризингер и Целлер сформулировали так называемую теорию единого психоза. К тому моменту было известно, что у «больших» психических заболеваний (т.е шизофрения и маниакально-депрессивный психоз) есть ряд очень схожих черт: большинство начинается с аффективных нарушений (напомню: нарушений настроения), продолжается расстройствами познания, вплоть до бреда и галлюцинаций, а заканчивается дефектом – «слабоумием». С позиций современной психиатрии этот подход чрезвычайно примитивен и обусловлен был отсутствием хоть какой-то теоретической базы. Знаний о мозге было очень мало, нейрохимические механизмы работы мозга, нейронные колонки и контуры еще не были открыты и т.д. Не существовало еще даже нозологии психических болезней как таковой: у ряда авторов кардинально отличались представления и причинах и группировке психических заболеваний. Все, чем располагали исследователи – это их клинический опыт, на основе которого и делались выводы о природе психических заболеваний и расстройствах, лежащих в их основе. По мере накопления информации о работе мозга теория была отвергнута как примитивная, доминировать стала точка зрения, что различные психические заболевания обусловлены разными нарушениями в работе тех или иных частей мозга.

Тем не менее, ближе к середине 20-го века теория неожиданно заиграла новыми красками. Когда начались открытия в области нейрохимии, были открыты дофаминовый и серотониновый рецепторы, теория единого психоза показала себя с неожиданной стороны: если раньше она имела право на существование в силу примитивности представлений, то теперь заняла свое место в связи с прорывом в изучении мозга. Ближе к концу 20-го века стало понятно, что, по крайней мере, болезни «большой психиатрии» (шизофрения, биполярное аффективное расстройство (бывший маниакально-депрессивный психоз), эндогенная депрессия) могут иметь единую природу в ЦНС. В частности, нарушение обмена дофамина и серотонина. Степень и специфика нарушений же обусловливает конкретную картину болезни. В настоящее время эта теория не занимает лидирующих позиций, поскольку психиатрам ясно, что вскрыть суть психических болезней одним четким ударом вряд ли получится, однако значение свое теория все же не теряет.

К чему это отступление? Оно поможет лучше понять тактику терапии, поскольку алгоритмы лечения разных психических болезней имеют немало схожих черт, что послужило отчасти становлению мнения о психиатрии как о «карательной дисциплине для непохожих». Об этом я расскажу позже.

Итак, к колесам к лечению! В лечении шизофрении может использоваться почти весь арсенал препаратов, применяемых в психиатрии. Это связано как с полиморфностью проявлений болезни, так и с ее высокой сочетаемостью с другими психическими заболеваниями (например, с депрессией). Фармакологической революцией в психиатрии стало открытие нейролептиков, то есть антипсихотических препаратов. Слово «нейролептик» в переводе означает нечто вроде «облегчающий, удерживающий нервы». Часто их еще называют «большими транквилизаторами», что, на мой взгляд, не совсем верно и вносит путаницу в понимание эффекта этих разных лекарственных групп. Нейролептики, как подсказывает Кэп, вызывают феномен нейролепсии, кардинально отличающий их от классических транквилизаторов. Этот феномен заключается не только в снижении тревоги и аффективной напряженности (в этом они похожи на транквилизаторы), но также в редукции продуктивной психотической симптоматики: бреда и галлюцинаций, чего не способны сделать классические транквилизаторы (по крайней мере, в терапевтических дозах). Открытие нейролептиков произошло, как водится в науке, случайно. Исследователи занимались синтезом производных фенотиазина, предполагая получить препарат против аллергии (есть несколько вариантов этой истории: получение противопаразитарного средства, а также «усилитель» наркоза в хирургии). Одним из получившихся соединений был хлорпромазин, получивший впоследствии торговое название торазин, а в нашей стране – аминазин. Через некоторое время было обнаружено, что препарат, помимо антигистаминного эффекта и удлинения наркоза, вызывает также отчетливую седацию (успокоение) и делает пациентов эмоционально безразличными к происходящему. Вот с этого момента он был обречен на успех в психиатрии.

После аминазина было синтезировано большое количество препаратов с разными психофармакологическими свойствами. Все они впоследствии получили название классических, или типичных, нейролептиков. Как нередко бывает в науке, это неожиданное открытие дало толчок к открытию некоторых механизмов болезни. Истинный механизм действия классических нейролептиков был открыт много позже 50-х годов, ближе к концу 70-х, поскольку в 50-х еще не было технической возможности воочию увидеть рецепторы. К счастью, мы избежим страданий ученых и сразу изложим механизмы, как они есть.

Классические нейролептики, как оказалось, преимущественно блокируют дофаминовые рецепторы 2-го типа (D2). Главной точкой приложения, по всей видимости, является мезолимбический путь, ответственный за процессы обучения, памяти, эмоции и чувство удовольствия.

Именно блокада нейронов этого пути и вызывает феномен нейролепсии и устранение галлюцинаций с бредовой симптоматикой. Степень блокады Д2-рецепторов, а также влияние на другие подтипы и другие рецепторы приводит к различным свойствам разных классических нейролептиков. Например, самой высокой антипсихотической активностью обладает галоперидол, аминазин же обладает выраженным седативным эффектом и умеренным антипсихотическим, что привело к рождению легендарного коктейля «А+Г», способного быстро угомонить большинство агрессивных больных в психомоторном возбуждении. Такой большой ряд этих препаратов синтезирован именно потому, что у каждого лекарства из группы есть разные свойства, позволяющие использовать его у конкретного больного и затрудняющие его использование у другого больного. Например, есть активирующие и седатирующие нейролептики (галоперидол в малых дозах оказывает активирующее влияние). Существуют нейролептики с отчетливым антидепрессивным действием (хлорпротиксен, модитен).

К сожалению, помимо нейронов мезолимбического пути, блокада распространяется и на нейроны полосатого тела и черной субстанции (нигростриарная система), которые контролируют тонкие непроизвольные движения. Это вызывает ряд побочных эффектов, которые не только затрудняют жизнь больного, но могут быть опасны для этой жизни. Самое легкое проявление побочных эффектов – это лекарственный паркинсонизм, т.е непроизвольное дрожание конечностей и общая скованность движений. Больные двигаются с задержкой, шаркают, мимика обеднена и т.д. Встречается это у многих больных на типичных нейролептиках и опасности не представляет. Нередко по наличию легкого тремора эмпирически оценивают достаточность дозы лекарств.

Более тяжелым вариантом является острая дистония – спазмы мышц туловища, гортани, языка, глаз. Это уже более тяжелое осложнение, которое требует немедленной коррекции дозы лекарства и приема препаратов-корректоров (циклодол, акинетон). Крайне неприятная штука, хоть для жизни и не опасная: сводит язык и больной ходит с языком наружу, не в силах сказать ни слова и мучаясь от боли, вызванной спазмом. Та же история со спазмом глазных мыщц («спазм взора») – глаза, например, закатываются и больной не может вернуть их на место, пока не рассосет таблетку циклодола. Еще к этого рода осложнениям относится акатизия – мучительная потребность все время двигаться. Больные «не находят себе места», не могут усидеть спокойно, требуется постоянно менять позу, качаться и т.д. (классический образ больного из фильмов). Такие осложнения гораздо реже встречаются (кроме акатизии, это довольно часто) и это уже чаще косяк лечения, неправильная доза препарата. Вот пример с острой дистонией языка:

Опасным для жизни и наиболее тяжелым осложнением является злокачественный нейролептический синдром, который, правда, не зависит от дозы и чаще связан с особенностями больного. При этом осложнении резко повышается температура тела, появляется помрачение сознания, возможны судороги, ступор. На фоне этого состояния нередко больные умирают. К счастью, это весьма редкая вещь, в наше время встречается примерно в 0,03% случаев.

Также еще одним осложнением является поздняя дискинезия и дистония. Это осложнение встречается чаще всего после многих лет (хотя иногда после месяцев) приема средних и высоких доз нейролептиков и заключается в насильственных (непроизвольных) движениях конечностей, паркинсонизме и иногда, например, кривошее (нарушение тонуса мышц, ведущее к тому, что голова отклонена к одному из плеч).

Еще одним существенным осложнением является нарушение изменение синтеза пролактина в гипофизе (синтез контролируется дофамином), что может привести к росту груди у мужчин (гинекомастия) и даже появлению молозива.

Даже не знаю, тэг "жесть" поставить, что ли...

Также, есть и специфические психиатрические осложнения. Я говорю о вторичной негативной симптоматике. Когда мы говорили о нейрохимии шизофрении, я упоминал, что одной из причин негативных симптомов считается дефицит дофамина («дофаминовая засуха»). А классические нейролептики, к сожалению, именно ее и вызывают, это их основное действие. В связи с этим больные, помимо действия болезни, ощущают дополнительное угнетение эмоций и когнитивные нарушения – под нейролептиками непросто учиться и запоминать, ведь в этом процессе ключевую роль играет дофамин. Это привело к серьезной проблеме в психиатрии, и ряд психиатров задается вопросом, насколько в действительности негативные симптомы у того или иного больного обусловлены болезнью, а насколько – препаратами? В случае классических нейролептиков вопрос, к сожалению, очень непростой.

Это наиболее типичные специфические побочные эффекты классических нейролептиков. Помимо этого сохраняется риск аллергической реакции, токсического поражения печени/почек и множества других осложнений.

Ужасно? Ужасно. Но все познается в сравнении. Давайте посмотрим на, так сказать, бэкграунд тех времен. Есть армия психически больных, которые хотят вернуться в норму, также есть те, кто не хочет, однако в этом случае их придется изолировать ввиду опасности для себя и окружающих. Из лечения – электросудорожная терапия (ЭСТ) и инсулинокоматозная терапия (ИКТ). (длительный сон, души Шарко и прочий дарсонваль не в счет). Лечение это не только не дает гарантий, но имеет риски, сопоставимые с участием в боевых действиях, хотя иногда и работает. И тут – бах! – открыто лекарство, один укольчик которого делает больного шелковым и смывает из его восприятия все голоса, всех инопланетян в радиусе нескольких километров и при этом не создает серьезного риска поджарить мозги. Да, побочные эффекты, которые я описал, имеют место, однако их выраженность и частота не идут ни в какое сравнение с ИКТ и ЭСТ. И, тем более, такое лечение гораздо, гораздо лучше естественного течения болезни, о котором мы с вами давно позабыли, но которое было еще актуально для тех времен.

(кадр из фильма "Пролетая над гнездом кукушки")

Вот о естественном течении болезни считаю необходимым напомнить. Очень часто слышу мнение, что «психиатрия только подавляет симптомы!!1 только отключает сознание!». Говорится это обычно в таком тоне, что психиатрия как бы может лечить причину, но не хочет, потому что врачи-убийцы-коммерсанты. Конечно, большинству адекватных людей ясно, что причину, которая до сих пор еще неизвестна, лечить довольно затруднительно, а делать хоть что-то необходимо уже сейчас. Тем не менее, сейчас в терапии конкретно шизофрении идет этап патогенетической терапии, т.е помимо устранения симптомов идет воздействие на некоторые звенья, запускающие болезненный процесс. Подавление симптомов было достигнуто еще на этапе открытия аминазина, сейчас речь идет уже о возвращении пациенту хоть какого-то качества жизни и социальной активности (не последнюю роль в этом играет и психотерапия, но сейчас не о ней). Шизофрения появилась, как нетрудно догадаться, вовсе не после открытия нейролептиков, и до этого лечить ее было почти нечем. Пока больной мог держаться в социуме или хотя бы дома, он это и делал. Однако вспомним, что шизофрения в значительном проценте случаев имеет неуклонную и выраженную прогредиентность, что приводит к психической инвалидности. Таким образом, в больницы попадали больные либо в парафренном периоде (момент, когда бред приобретает фантастические свойства и гигантские масштабы, почти полный разрыв с реальностью и отсутствие критики), либо уже в конечном состоянии. Понятие «конечное состояние» сейчас встречается почти только в учебниках, однако в начале изучения шизофрении это была серьезная проблема. Конечное (исходное) состояние – это специфическое слабоумие, наступающее как исход болезни, полное разрушение и разлаживание психических процессов. В действительности, интеллект и память у больных не подвергаются при этом каким-то катастрофическим изменениям, они сохранны, но почти отсутствует возможность ими пользоваться. Полностью исчезает мотивация, полностью стираются эмоции и остается пустая деформированная оболочка личности, когда-то наполненная человеком. Больные днями напролет лежат в постели, смотря в одну точку, не отвечают на вопросы, не обслуживают себя. Бред и галлюцинации либо исчезают, либо полностью теряют актуальность для больного, он больше не вовлечен ни в них, ни в окружающую жизнь. Предоставленный самому себе, больной просто умирает от истощения или какой-то инфекционной болезни. Существовали и более мягкие варианты этого состояния, когда элементарные потребности больной с помощью других все же мог удовлетворять, однако веселья это не добавляло. Наступало такое состояние до открытия нейролептиков обычно в течение нескольких лет.

С открытием нейролептиков частота конечных состояний очень снизилась. Сейчас шизофрения почти никогда не приводит к такому грубому дефекту, разве что в исключительных случаях полной резистентности к лекарствам в сочетании со злокачественным течением болезни. В целом с началом широкой терапии шизофрении ее течение сместилось в сторону легких форм (кстати, этот феномен – изменение течения заболевания в популяции под влиянием различных факторов – называется патоморфоз).

Таким образом, с одной стороны мы имеем весьма тяжелое лечение, а с другой – существенный прогресс в плане улучшения качества жизни больных.

Но, конечно, психиатров тоже волновал вопрос токсичности и тяжести лечения

классическими нейролептиками. Исследования в этой сфере продолжались и привели к открытию нового класса антипсихотиков – атипичных нейролептиков. Каков же их механизм действия?

К удивлению психиатров, атипичные антипсихотики (первым из них был клозапин) вызывали преимущественную блокаду серотониновых рецепторов подтипа 5НТ-2а, и примерно в 10 раз слабее связывались с рецепторами дофамина Д2. Для сравнения, типичные нейролептики вызывали уровень блодады Д2-рецепторов около 80-90%, атипичные же едва достигают 70%. Удивительно в этом то, что по старым представлениям, «виновен» в развитии основных симптомов шизофрении был дофамин, а тут блокада, казалось бы, другого нейромедиатора даже лучше корректирует течение болезни. На сегодняшний момент считается, что комбинация блокады Д2 и 5НТ-2а рецепторов способствует восстановлению правильного взаимодействия серотонинергической и дофаминергической системы, в частности, подавлению избыточного синтеза дофамина и настройке чувствительности (модуляции) серотонинергических и дофаминергических рецепторов.

Помимо дофамин- и серотонинергических эффектов атипичные нейролептики также воздействуют на адренергические и холинергические рецепторы, что также обусловливает различный спектр действия и свойства разных препаратов этой группы. Я уже не раз писал в своих постах, что в мире психофармакологии не бывает простых препаратов с одной точкой приложения в ЦНС. В мозге тесно связаны и взаимно модулируют друг друга все нейрохимические системы. Поэтому такое выражение, как, например, «избирательные ингибиторы обратного захвата серотонина» - это до известной степени притягивание за уши, поскольку изменение серотонинергического обмена неизбежно вызовет каскад модулирующих влияний на дофаминергическую, холинергическу и адренергическую передачу сигналов в ЦНС. С нейролептиками все так же: они не просто «подавляют дофамин», как часто пишут в популярных статьях, ведь даже классические антагонисты дофамина оказывают комплексное воздействие. А что, если препарат является частичным агонистом/антагонистом (одну подгруппу стимулирует, другую подавляет; либо в зависимости от некоторых условий стимулирует или подавляет одну и ту же подгруппу)? А что, если два препарата с одинаковой точкой приложения вызывают активацию разных вторичных мессенджеров в клетке? Молекулярная биология показала нам, что психофармакология на несколько порядков сложнее и тоньше, чем мы могли думать каких-то 30 лет назад.

Вот скромная табличка на эту тему:

Тем не менее, вернемся к атипичным нейролептикам. Как в свое время нахваливали аминазин, так стали нахваливать атипики. Очень редки экстрапирамидные осложнения (те самые с глазами и паркинсонизмом), очень редко возникает злокачественный нейролептический синдром. А главное – практически не вызывает вторичной негативной симптоматики. Из минусов – многие препараты нарушают обмен липидов и способствуют набору веса, а также могут вызвать лекарственный диабет.

С атипиками на самом деле все очень неплохо и больные на них чувствуют себя гораздо лучше. Но тут вступает в игру финансовый фактор, который все губит. За границей, в большинстве своем, классические нейролептики стараются не применять. У нас же основа лечения по-прежнему строится на них, из-за чего сохраняется плохое отношение к терапии (еще бы), более частый отказ от лечения и, соответственно, более частые рецидивы болезни. А самовольное прекращение лечения с последующим обострением ведет к риску устойчивости к лекарствам. Устойчивость к лекарствам вынуждает выбирать более жесткие препараты в более высоких дозах и на более длительный срок. Такое лечение вызывает больше побочных эффектов и желание отказаться от лечения. Отказ от лечения… Круг замкнулся.

Вторым фактором, из-за которого классические нейролептики все еще в строю (не только у нас), является как раз терапевтическая резистентность, т.к устойчивость болезни к лечению теми или иными лекарствами. Арсенал довольно большой, но бывают случаи, когда ничего кроме классических нейролептиков попросту не действует, а больной агрессивен или полностью оторван от действительности.

Еще один фактор – скорость развития эффектов. Сейчас есть инъекционные формы и новые атипики, которые годятся на любых фазах лечения. Тем не менее, иногда для «обрыва» психоза (то есть снятия острой симптоматики, «удара» по механизмам психоза) применяют классические нейролептики, поскольку их эффект весьма выражен и быстро развивается. Такое лечение может потребоваться в случае некоторой резистентности к атипикам, либо в экстренных случаях, когда нет времени ждать развития нейролепсии от атипиков. За границей галоперидол применяется очень редко в крайних случаях. У нас острого больного обычно начинают лечить с курса «А+Г», добавляя потом другие препараты по мере необходимости и снижая дозы этих. Психиатры в стационарах нередко предлагают родственникам самим приобретать атипики, поскольку далеко не везде они есть, а где есть, не всегда имеется достаточное разнообразие (например, может быть один рисперидон, который не всем подойдет). То есть знания обо всем этом имеются в арсенале наших врачей, у нас вовсе не дремучая психиатрия. А вот финансовые возможности реализовывать эти знания, к сожалению, отсутствуют (ситуация далеко не идеальна даже в Москве). Я не беру случаи клинической тупизны и похуизма, поскольку, на мой взгляд, это проблема не столько системы образования, сколько специалиста.

Помимо нейролептиков применяются и другие препараты, как я уже говорил. В ряде случаев пациентам необходимы антидепрессанты, противотревожные препараты и др. Все это помимо каких-то соматических лекарств, ведь больные нередко имеют и популярные заболевания типа гипертонической болезни или ишемической болезни сердца. Учитывая немалую токсичность, сочетание всех этих препаратов с минимальным вредом для больного – настоящее искусство.

Продолжение в следующей части.