Степень влияния генов на продолжительность жизни сильно переоценена⁠⁠

Анализ сотен миллионов записей из генеалогической базы данных Ancestry выявил положительную ассортативность скрещиваний по генетическим или социокультурным показателям, влияющим на продолжительность жизни (ПЖ): общих детей чаще заводят люди, сходные друг с другом по этим показателям. Это подтверждается тем, что ПЖ коррелирует не только у супругов (что можно было бы объяснить общей средой обитания), но и у более дальних некровных родственников, обычно живущих порознь, таких как сестры и братья супругов, а также их кузены, дяди, тети и т. д. Обнаруженная ассортативность говорит о том, что прежние оценки влияния генов на ПЖ, скорее всего, завышены. До сих пор считалось, что наследуемость ПЖ (то есть та доля изменчивости по ПЖ, которая объясняется генетическими различиями между людьми) составляет порядка 15–30%. С учетом ассортативности получается, что гены объясняют от силы лишь 4–7% вариабельности по ПЖ в исследованной выборке.

Рис. 1. Корреляции между кровными родственниками по продолжительности жизни (ПЖ): теоретически ожидаемые (F, G) и фактические (H). F — теоретически ожидаемые (при случайном скрещивании и наследуемости ПЖ h2 = 30%) корреляции по ПЖ (lifespan correlation) между родственниками в зависимости от степени их родства (additive relatedness, r): siblings — сиблинги (братья, сестры; коэффициент родства r = 1/2); piblings — «пиблинги» (дяди/тети и племянники/племянницы, r = 1/4); 1st cousins — кузены, r = 1/8; 1st cousins 1ce rem. — «двоюродные пиблинги» (например, двоюродные дяди и племянники; r = 1/16); 2nd cousins — троюродные братья и сестры, r = 1/32). G — то же, при разной степени положительной ассортативности скрещиваний (преимущественного скрещивания с себе подобными) по генетическим или социокультурным признакам, влияющим на ПЖ. Чем сильнее ассортативность (а), тем выше сходство по ПЖ между кровными родственниками. H — реальные корреляции между кровными родственниками по данным из Ancestry (кроме сиблингов, которые обычно в детстве имеют «общую среду обитания», что затрудняет интерпретацию). Сравнивались пары родственников, один из которых был рожден на 1–10 лет позже другого (M — мужчины, F — женщины). Видно, что зависимость сходства по ПЖ от степени родства не линейная, а «выпуклая». Это указывает на положительную ассортативность. Рисунок из обсуждаемой статьи в Genetics

В последние годы жители многих стран увлеклись составлением своих родословных. Они старательно вносят данные о себе, своих родственниках и предках в специально разработанные для этой цели сетевые базы данных, такие как Ancestry. В итоге в распоряжении ученых — генетиков, социологов, историков — оказываются беспрецедентные по своему объему массивы данных, из которых можно извлечь много ценной информации. Конечно, «сырые» данные, введенные пользователями, необходимо тщательно фильтровать, отбрасывая всё сомнительное и противоречивое.

Результаты первых крупномасштабных исследований, основанных на этих данных, уже начали появляться в ведущих научных журналах (J. Kaplanis et al., 2018. Quantitative analysis of population-scale family trees with millions of relatives).

Специалисты из американской компании Calico, изучающие влияние различных факторов на ПЖ, совместно с сотрудниками Ancestry проанализировали генеалогические данные по сотням миллионам людей, чтобы точнее оценить, в какой степени продолжительность человеческой жизни определяется генетикой.

Такие исследования уже не раз проводились. При этом использовались разные методы и выборки, но никогда еще выборка не была такой большой. Величину наследуемости признака (то есть ту доли изменчивости по признаку, которая объясняется генетическими различиями между особями, см.: Heritability) чаще всего оценивают по тому, насколько сходными по данному признаку являются индивиды с разной степенью генетического родства. Например, в случае близнецового анализа (см.: Twin study; это один из самых надежных методов оценки наследуемости) сравнивают пары одно- и разнояйцевых близнецов. Степень генетического родства у них равна соответственно 1,0 и 0,5. Если однояйцевые близнецы не сильнее похожи друг на друга по данному признаку, чем разнояйцевые, то можно заключить, что гены вообще не влияют на признак (наследуемость нулевая). Чем выше сходство однояйцевых по сравнению с разнояйцевыми, тем выше наследуемость.

При оценке наследуемости тех или иных признаков у людей необходимо учитывать, что люди передают по наследству своим потомкам не только гены, но и множество социокультурных параметров: от экономического и социального статуса до моральных норм и идей о том, как нужно жить. Близнецы удобны тем, что они, как правило, растут в одной семье в одно и то же время, и поэтому общими у них являются не только гены, но и значительная часть наследуемых социокультурных показателей и условий среды (общие родители, дом, воспитание, круг знакомых в детстве и т. п.), причем всё это справедливо практически в равной степени для одно- и разнояйцевых близнецов. Однако близнецы составляют лишь малый процент населения, поэтому часто для оценки наследуемости используют другие типы родственных связей: сравнивают родителей с детьми, родных и двоюродных сиблингов и т. д. В идеале при ненулевой наследуемости корреляция по признаку должна расти линейно по мере роста генетического родства, как на левом верхнем графике на рис. 1.

Полученные разными исследователями оценки наследуемости продолжительности жизни (ПЖ) в современных человеческих популяциях, как правило, варьируют в пределах от 15 до 30%. Иными словами, продолжительность нашей жизни на 15–30% определяется наследственными факторами, а всё остальное зависит от среды и случайности. Впрочем, нужно помнить, что эти оценки основаны на ряде трудно проверяемых допущений и неизбежно содержат некоторый элемент неопределенности. Так, в большинстве случаев невозможно отделить генетическую наследуемость (обозначаемую как h2) от социокультурной (b2): получаемые оценки на самом деле отражают их сумму (t2 = h2 + b2). Это может быть существенно в том случае, если наследуемые социокультурные показатели сильно влияют на ПЖ.

Кроме того, прежние оценки наследуемости ПЖ основывались на допущении о более или менее случайном скрещивании, точнее, об отсутствии ассортативности скрещиваний по изучаемому признаку. Конечно, выбирать партнеров непосредственно по ПЖ невозможно (для этого нужно было бы заранее знать, кто сколько проживет). Но ведь теоретически возможен выбор по каким-то другим признакам, влияющим на ПЖ, что в итоге дало бы такой же эффект. Проблема здесь в том, что положительная ассортативность (то есть предпочтение похожих партнеров) может приводить к завышенным оценкам наследуемости. Например, если люди систематически предпочитают выходить замуж за людей, схожих с ними по доброте или интеллекту, то их дети, внуки, племянники и прочие родственники будут сильнее походить друг на друга по этим признакам, чем было бы при случайном скрещивании (см. правый верхний график на рис. 1). В результате оценка наследуемости доброты или интеллекта, полученная без учета ассортативности скрещиваний, может оказаться завышенной.

Исследователи подвергли данные из Ancestry тщательной фильтрации и предварительной обработке. Чтобы не нарушить права пользователей, в ход пошли только те родословные, которые были помечены пользователями как общедоступные. Таких родословных в базе оказалось 54 млн, а общее число предков и родственников в них — свыше 6 млрд. С помощью сложных алгоритмов, предусматривающих разнообразные проверки на согласованность и непротиворечивость, из массива были исключены повторы, сомнительные и противоречивые элементы, а также «одиночки», то есть персоны, не имеющие родственных связей с другими людьми в итоговом (отфильтрованном) массиве данных. Отдельные родословные, введенные разными пользователями, но имеющие достоверные точки пересечения, были объединены. Получившийся в итоге массив включает 475 489 572 человек, из которых 92% (429 323 145) соединены в единое огромное генеалогическое дерево. Каждый «узел» (то есть человек) в этом дереве соединен со всеми остальными непрерывной последовательностью «ребер» (связей «родитель — ребенок» или «муж — жена»). Исследователи не делали различий между официальными супругами и парами, по которым нет данных о заключенном браке, но есть данные об общих детях: все такие пары условно считались «супружескими». Подавляющее большинство людей из итоговой выборки, родившихся в XVIII веке и ранее, были рождены в Европе, тогда как среди родившихся в XX веке решительно преобладают рожденные в США. Для XIX века характерна промежуточная картина (примерно половина родилась в США, половина в Европе). По-видимому, из этого следует, что изучаемая выборка в основном представляет популяцию американцев европейского происхождения.

Корреляции по ПЖ между родственниками рассчитывались для людей, родившихся между 1800 и 1920 годами. Более ранние данные недостаточно полны и надежны (например, там слишком часто годы рождения кончаются на 0, что указывает на приблизительный характер внесенных данных), а более поздние включают значительное число людей, для которых не указан год смерти, то есть либо еще живых, либо тех, чью дату смерти родственники не успели внести в Ancestry.

Для начала авторы рассчитали корреляцию ПЖ у кровных родственников — сиблингов и кузенов (рис. 2).

Рис. 2. Корреляция ПЖ у сиблингов (A) и кузенов (B), рассчитанная отдельно для каждой декады, для однополых (MM, FF) и разнополых (FM, MF) пар родственников. В каждой паре первый родственник был рожден на 1–10 лет раньше второго. По правой вертикальной оси отложена «номинальная наследуемость» (nominal heritability) — грубая оценка наследуемости, которая вычисляется путем деления величины корреляции (lifespan correlation) на степень генетического родства (то есть на 0,5 для сиблингов и на 0,125 для кузенов). Видно, что в большинстве случаев номинальная наследуемость оказывается в пределах от 15 до 30%, что совпадает с оценками, полученными ранее. C — корреляция ПЖ у супругов (spouses) существенно выше, чем у разнополых сиблингов (братьев и сестер). Рисунок из обсуждаемой статьи в Genetics

На основе этих данных можно получить грубую оценку наследуемости, просто поделив величину корреляции на степень родства (0,5 для сиблингов и 0,125 для кузенов). Полученные таким способом оценки укладываются в интервал от 15 до 30%, то есть совпадают с полученными ранее (рис. 2, значения на правой вертикальной шкале графиков A и B).

Однако авторы заметили одно обстоятельство, позволяющее заподозрить, что эти оценки могут быть не вполне адекватными. А именно, оказалось, что супруги схожи друг с другом по ПЖ в среднем даже сильнее, чем разнополые сиблинги (родные братья и сестры): это видно на рис. 2, С. Тот факт, что ПЖ супругов коррелирует, был известен и ранее, однако на этот раз его удалось продемонстрировать с большей убедительностью на огромной выборке.

Как объяснить столь высокое сходство супругов по продолжительности жизни? Причин может быть две: во-первых, общие условия среды (совместное проживание), во-вторых, положительная ассортативность, то есть преимущественное вступление в брак индивидов, схожих по признакам, влияющим на ПЖ.

Авторы рассудили, что имеющиеся данные вполне позволяют сделать выбор между этими двумя вариантами. Различить их можно благодаря тому, что «совместное проживание» по наследству не передается, тогда как положительная ассортативность предполагает выбор партнера в том числе и по наследственным признакам (будь то социокультурная наследственность или генетическая). Если всё дело только в совместном проживании, то следует ожидать, что у более дальних некровных родственников (например, у мужей и двоюродных братьев или сестер их жен) корреляции по ПЖ не будет, ведь такие родственники редко проживают вместе. Если же дело не только в совместном проживании, но и в положительной ассортативности, то сходство супругов по ПЖ в какой-то мере объясняется их наследственными свойствами. В таком случае корреляция должны прослеживаться и у более дальних некровных родственников.

Данные уверенно подтвердили вторую версию: продолжительность жизни у дальних некровных родственников оказалась сходной (рис. 3). Например, корреляция ПЖ у мужей и двоюродных братьев их жен оказалась лишь ненамного слабее, чем у обычных двоюродных братьев (рис. 2, B, и рис. 3, E).

Рис. 3. Корреляция по ПЖ между дальними некровными родственниками: D — братья/сестры жены/мужа (siblings-in-law), E — двоюродные братья/сестры жены/мужа (1st cousins-in-law). Рисунок из обсуждаемой статьи в Genetics

Положительная ассортативность по признакам, связанным с ПЖ, была подтверждена и несколькими другими способами. Например, выпуклая (а не линейная) форма зависимости корреляции по ПЖ от степени генетического родства, показанная на рис. 1 (нижние графики), соответствует тому, чего следует ожидать при наличии положительной ассортативности (рис. 1, верхний правый график).

Таким образом, исследование показало, что для изученной выборки характерно преимущественное заключение брачных союзов между людьми, похожими друг на друга по каким-то параметрам, связанным с продолжительностью жизни. Поэтому и супруги, и дальние некровные родственники схожи друг с другом по ПЖ в большей степени, чем ожидается при случайном скрещивании.

Из этого следует, что прежние грубые оценки наследуемости ПЖ (отраженные, в том числе, на рис. 2), скорее всего, существенно завышены. Авторы попытались определить, насколько. С помощью сложного математического моделирования, привлекая для подбора параметров модели данные по многим разным типам кровных и некровных родственников, исследователи определили, что суммарная наследуемость ПЖ (генетическая плюс социокультурная, то есть t2) в изученной выборке, скорее всего, существенно меньше 10%. Какую долю в этой общей наследуемости составляет собственно генетическая наследуемость (h2), неизвестно. Однако авторы убеждены, что социокультурная наследуемость ПЖ (b2) должна вносить заметный вклад в общую наследуемость. Они подчеркивают, что социоэкономический статус (уровень дохода, принадлежность к тому или иному социальному слою), с одной стороны, может довольно устойчиво передаваться в семьях (причем не только от родителей к детям, но и «горизонтально» — между супругами и их родней), с другой — известно, что социоэкономические показатели (такие как уровень дохода) сильно коррелируют с ПЖ. В результате заметная часть наследуемого сходства между родственниками по ПЖ может объясняться не общими генами, а передаваемым от индивида к индивиду социоэкономическим статусом. Если же величина b2 ненулевая, то гены объясняют лишь часть суммарной наследуемости (h2 < t2). Скорее всего, генетическая наследуемость ПЖ в выборке не превышает 4–7%.

Авторы заметили еще одну странную особенность. Оказалось, что если рассчитывать t2 (с поправкой на ассортативность) по корреляции ПЖ у родственников (например, в парах «пиблингов»: дядя/тетя — племянник/племянница) с близкими датами рождения (например, родившихся в пределах одного десятилетия), то оценки наследуемости получаются более высокими, чем в том случае, если сделать расчет на основе таких же «пиблингов», но родившихся с интервалом в несколько десятилетий. По-видимому, это значит, что те наследуемые особенности (как генетические, так и социокультурные), которые влияют на ПЖ, осуществляют это влияние по-разному в разные эпохи. На протяжении изученного интервала времени произошли значительные изменения относительного вклада разных факторов в общую смертность. Например, смертность от инфекционных заболеваний резко снизилась в XX веке по сравнению с XIX веком, тогда как смертность от каких-то других причин (например, от болезней, связанных с курением, которое стало массовой привычкой в Европе и Америке в первые десятилетия XX века) могла вырасти. Соответственно, те генетические и социокультурные факторы, которые защищали людей от основных угроз XIX века, не обязательно будут столь же эффективно защищать их от угроз XX века. Из этого, в свою очередь, следует, что даже та не очень высокая генетическая наследуемость ПЖ (h2), которая всё же присутствует в изученной выборке, может быть связана в основном с генами, которые влияют на шансы умереть от каких-то конкретных сиюминутных причин, а вовсе не на такой фундаментальный показатель, как скорость старения организма. В целом полученные результаты свидетельствуют в пользу того, что степень влияния генов на скорость старения в изученной выборке весьма мала (или, точнее, что имеющиеся различия по скорости старения лишь в очень малой степени объясняются генетическими различиями между людьми).

Разумеется, все эти выводы не являются окончательными. В статье есть немало сомнительных и спорных моментов. Ясно, что исходные данные очень «грязные», так что даже самые изощренные алгоритмы фильтрации едва ли могли отсеять весь случайный шум (например, неверно указанные пользователями годы рождения и смерти предков, живших 100–200 лет назад). Кроме того, положительная ассортативность, обнаруженная авторами, хорошо объясняет, почему оценки «номинальной наследуемости» ПЖ, полученные ранее на основе корреляций между родственниками (как на рис. 2), могли оказаться завышенными. Но она толком не объясняет, почему могли (и могли ли) оказаться завышенными оценки, полученные при помощи близнецового анализа. В близнецовых исследованиях были получены оценки наследуемости ПЖ порядка 23–26% (см.: A. M. Herskind et al., 1996. The heritability of human longevity: A population-based study of 2872 Danish twin pairs born 1870–1900). При этом близнецовый метод менее чувствителен к искажениям, порождаемым положительной ассортативностью. Более того, ассортативность скорее приведет к занижению, а не завышению оценок наследуемости, полученных при помощи близнецового метода (потому что если скрещиваются особи, очень похожие друг на друга по изучаемому признаку, то разнояйцевые близнецы будут почти так же сходны по этому признаку, как и однояйцевые). Чтобы как-то объяснить это противоречие, авторы вспоминают классический учебник Д. С. Фолконера «Введение в генетику количественных признаков» и цитируют приведенное там пояснение сути понятия «наследуемость»: это понятие характеризует не только признак, но и популяцию, а также условия, в которых она обитает. Наследуемость — это доля общей изменчивости, объясняющаяся генетическими различиями между особями (h2 = VG/(VG + VE), где VG и VE — это слагаемые общей фенотипической изменчивости, обусловленные, соответственно, различиями генов и различиями среды обитания). Поэтому если средовая компонента изменчивости увеличивается, автоматически падает наследуемость. И наоборот, если взять такую выборку, в которой все особи развивались в одинаковых условиях среды, то значение VE будет низким, а оценка наследуемости — высокой. В близнецовых исследованиях, как правило, используются гомогенные выборки. Например, «датские близнецы, рожденные в 1870–1900 годы» из процитированной выше статьи — выборка заведомо более однородная, чем «родственники пользователей системы Ancestry, родившиеся в 1800–1920 годы». Соответственно, в первом случае из-за однородных условий среды «средовая изменчивость» окажется ниже, и наследственная составляющая ПЖ выйдет на первый план. Во втором случае «средовая изменчивость» будет огромной, а вклад генов на ее фоне будет выглядеть малозначимым — отсюда и низкая оценка наследуемости.

Так или иначе, результаты исследования можно рассматривать как серьезный аргумент в пользу того, что различия по продолжительности жизни, наблюдаемые у современных людей, объясняются генами в меньшей степени, чем принято считать. А значит, возможности продления жизни путем изменения всего остального (кроме генов) еще очень далеки от исчерпания: мы еще нескоро упремся в генетический «потолок». Важным новым результатом также является демонстрация положительной ассортативности по признакам, коррелирующим с ПЖ: люди чаще вступают в брак с партнерами, похожими на них самих по каким-то генетическим или социокультурным показателям, тесно связанным с шансами на долгую (или недолгую) жизнь.

Источник: J. Graham Ruby, Kevin M. Wright, Kristin A. Rand, Amir Kermany, Keith Noto, Don Curtis, Neal Varner, Daniel Garrigan, Dmitri Slinkov, Ilya Dorfman, Julie M. Granka, Jake Byrnes, Natalie Myres, and Catherine Ball. Estimates of the Heritability of Human Longevity Are Substantially Inflated due to Assortative Mating // Genetics. 2018. V. 210. P. 1109–1124. DOI: 10.1534/genetics.118.301613.

Александр Марков

http://elementy.ru/novosti_nauki/433362/Stepen_vliyaniya_gen...