Oncohaematology

В начале ХIХ веке ученые достаточно успешно создавали химические вещества, которые губительно действовали на человека. Прошло около 70 лет, прежде чем появилась возможность изготавливать боевые отравляющие вещества в промышленных масштабах. И в конце Первой мировой войны 12 июля 1917 года вблизи бельгийского города Ипр впервые применен 2,2'-дихлордиэтиловый тиоэфир, 2,2'-дихлордиэтилсульфид, 1-хлор-2-(2'-хлорэтилтио)-этан, который впоследствии стал называться иприт, или горчичный газ. Это был первый случай применения химического оружия на поле боя.

Влияние иприта на человека удалось изучить после случайного воздействия этого отравляющего вещества на военных в итальянской гавани Бари. После воздействия иприта у людей отмечалось истощение костного и лимфатических узлов, это позволило создать гипотезу, что иприт можно применять в качестве лекарства при лейкозах и лимфомах.

В начале 40-х годов ХХ века ученые заинтересовались терапевтическим эффектом иприта и подобных веществ на опухоли лимфоидного происхождения (лимфомы). В исследовании на мышах было выявлено, что производные иприта могут воздействовать на лимфомы, а в 1943 году Gustaf Lindskog назначил пациенту с неходжкинской лимфомой этот препарат. У пациента отмечалось значительное сокращение опухоли. В связи с секретностью разработок боевых отравляющих веществ опубликовать эти результаты удалось только в 1946 году.

На основании этих исследований в 1943 году начали синтезировать химические вещества подобного действия. Одним из таких веществ был циклофосфамид. Этот препарат применяется до сих пор для лечения лимфом, лейкозов, раков и других опухолей. В низких дозах циклофосфамид работает как иммунодепрессант (снижает активность иммунитета). Он применяется при некоторых аутоиммунных заболеваниях и даже в качестве профилактики реакции трансплантат против хозяина после трансплантации костного мозга.

https://zen.yandex.ru/id/5cacdf13cdb8db00af534a6b

(Спойлер для ЛЛ: при трансплантации костного мозга группа крови может измениться). Но для не-ЛЛ давайте разберем этот вопрос чуть подробнее.

Группа крови донора (того, от кого пересаживают) может не совпадать с группой крови реципиента (того, кому пересаживают). Связано это с тем, что поиск донора проводят не по группе крови, а по главному комплексу гистосовместимости (MHC). Он кодируется пятью парами генов на 6 хромосоме, то есть нужно, чтобы совпало 10/10 или 9/10 (есть варианты 5/10). Группа крови же кодируется на 9 хромосоме.

Что же будет, если пересадить костный мозг другой группы крови? Обычно ничего не бывает. Может возникнуть острый гемолиз (когда разрушатся эритроциты), это ожидаемо и не страшно. Ну и в дальнейшем может появиться парциальная аплазия эритроидного ростка.

@Provereno.Media пишет про несовпадение группы крови у реципиента и донора:

на практике подобная процедура невозможна при несовпадении характеристик крови донора и реципиента, так как в таком случае лимфоциты донора немедленно начнут атаку на пересаженный костный мозг, что приведёт к реакции «трансплантат против хозяина», а в дальнейшем — и к смерти реципиента.

Во-первых, у 20-40% реципиентов трансплантации костного мозга группа крови не совпадает с донорской. При трансплантации костного мозга компоненты крови переливают всегда. Несколько недель как минимум, ежедневно. Связано это с тем, что для того, чтобы пересадить новый костный мозг, нужно убить старый. А пока новый костный мозг заработает, должно пройти время. Первыми приживаются тромбоциты и происходит это в среднем через 2 недели. Эритроцитами же переливают дольше. Ожидается, что к 60 дню от пересадки у пациента будет уже донорская группа крови. И возникает логичный вопрос, а компонентами какой группы переливать реципиента до смены группы крови? Все просто - переливают по схеме:

Во-вторых, "лимфоциты донора немедленно начнут атаку на пересаженный костный мозг". Это что? Лимфоциты донора будут убивать костный мозг донора в теле реципиента? Они могли бы и не ждать пересадки и начать еще до забора костного мозга.

В целом копирайтеры из @Provereno.Media написали чушь. Проверяйте факты сами. Ну и для тех, кому интересна эта тема, я привел ссылку, но вообще подобных статей и гайдов куча.

https://cyberleninka.ru/article/n/osobennosti-provedeniya-tr...

Ощущаете ли вы собственный организм целостным? Думаю, что большинство ответило бы «да». Но не все. Об этих людях и пойдет речь.

Ощущение, что все части нашего тела принадлежат нам является нормальным и естественным. Однако существуют люди, у кторых это ощущение нарушено. Это люди с синдромом нарушения восприятия целостности собственного тела (BIID).

BIID- состояние, при котором у человека возникает сильное желание лишиться здоровой конечности или стать парализованным. Как бы это нелепо не звучало, но эти люди не являются психически больными, а их желание не связано с психозом, это важно. Просто у них нарушена схема восприятия тела. К счастью, это состояние достаточно редкое, но о распространенности его мы ничего не знаем, ведь большинство людей с BIID никому не говорят о своей проблеме, боясь столкнуться с непониманием, осуждением или с тем, что их просто-напросто примут за психа.

Люди с BIID находят друг друга на различных форумах. В немногочисленных исследованиях люди с BIID рекрутировались именно на этих форумах. Одно из таких исследований показало, что условно этих людей можно разделить на тех, которые хотят ампутировать конечность и тех, кто хочет быть парализованным. Это состояние является врожденным, в среднем люди осознают свое желание в 6,7 лет. Большинство (55,6%) хотели бы ампутировать себе конечность, остальные в основном хотели бы стать парализованными, один человек хотел стать косолапым.

Люди с BIID ощущают конечность как чужеродную, не принадлежащую своему телу, а убрав ее они хотят почувствовать себя завершенным. Они находятся в состоянии стресса, а качество их личной и общественной жизни снижено. Важно, что после проведения ампутации «чужеродной» конечности, психическое состояние улучшается, несмотря на появляющуюся инвалидность.

Люди с BIID часто ощущают сексуальное возбуждение как при мысли о собственной ампутации, так и при виде калек. Однако, такое характерно не для всех. До 30% людей с BIID соглашаются на модификацию тела как раз по этой причине. Недавнее исследование показало, что у 71,3% людей с BIID возникают сексуальные ощущения, связанные с их состоянием, в то время как у 28,7% сексуального подтекста нет. При сравнении этих групп, в первой достоверно было больше мужчин и гомосексуалистов, а также в первой группе чаще встречались люди, у которых с течением времени «чужеродная» конечность менялась.

Обследовав разные группы людей с BIID в сравнении с группами здоровых людей, были выявлены структурные аномалии в головном мозге. При тактильной стимуляции «чужеродной» конечности отмечается снижение активации контралатеральной премоторной коры по ПЭТ в сравнении со здоровыми добровольцами. В другом исследовании, где сравнивались данные МРТ людей с BIID и МРТ здоровых добровольцев, было выявлено истончение левой премоторной коры и утолщение серого вещества в VII дольке мозжечка слева. Однако не понятно, как может влиять премоторная кора на желание ампутировать конечность.

Мы добрались до самого интересного места - лечение. Но его нет. Большинство хирургов во всем мире не берутся за ампутацию здоровой конечности, да и страховые компании против подобных операций. Люди с BIID часто прибегают к самостоятельным ампутациям, но там уж как повезет. Люди с BIID после проведенной ампутации отмечают улучшение качества жизни, у них больше не возникает желание ампутировать еще что-то и они не жалеют о случившемся. Большинство людей с BIID отказываются от операции на мозге -глубокой стимуляции премоторной коры, хотя им такую опцию предлагают. Трудно сказать, насколько она эффективна.

Не стоит забывать и об экономическом аспекте данной проблемы. Люди с нормально функционирующим организмом добровольно становятся инвалидами, а материальная ответственность за них ложится на государство.

Ссылки на литературу в комментариях.

Статья с таким названием вышла на прошлой неделе в журнале New England Journal o f Medicine.

Статья не политическая, сама террористическая угроза в статье не имеет национальности.

В статье рассматриваются различные сценарии, при которых возможно массовое поражение американцев радиацией.

Первый сценарий – атака террористами атомной электростанции или заводов по производству радиоактивной продукции. Это может быть как непосредственный захват террористами, так и преднамеренное крушение угнанного коммерческого самолета. В любом случае, к этому трудно быть готовым с медицинской точки зрения, лучше предотвратить подобные инциденты.

Второй сценарий – распространение радиоактивного вещества в местах скопления людей. Террористы в этом сценарии должны сначала украсть радиоактивное вещество, например из радиотерапевтического отделения, и распространить его в месте скопления людей или на транспорте. При этом сценарии маленькое количество людей получит серьезное лучевое поражение, однако паника среди населения обеспечена. Этого, собственно, террористам и надо. Сложность придаст и факт отсутствия настороженности на лучевые поражения у врачей в обычных больницах. Подобные инциденты уже происходили, например Радиоактивное заражение в Гоянии (смотри Wiki).

Третий сценарий – рассеивание радиоактивного вещества на большой территории. Как и в предыдущем сценарии, террористы должны сначала украсть источник радиации. Кража радиоактивных веществ не редкость. МАГАТЭ зарегистрировала более 2000 случаев хищения, 100 только в 2016 году. Далее террористы распылят рад. вещество с самолета, или отравят источник водоснабжения, или даже изготовят «грязную бомбу». Это все может привести к серьезному радиоактивному загрязнению. Будет проводиться массовая эвакуация из очага и дезактивация. Предполагается достаточное количество жертв.

Четвертый сценарий – взрыв маленькой атомной бомбы, мощностью примерно 10 кт. Бомбу предположительно украдут на территории бывшего СССР (как будто больше негде), по частям перевезут в США и взорвут, например, в Вашингтоне. Предположительно, что при таком раскладе 100000 человек погибнут сразу, а 100000 будут нуждаться в медицинской помощи.

Пятый вариант – ядерная война, но это уже не терроризм. Там сложно прогнозировать – уцелеют немногие.

При любом из этих сценариев ионизирующее излучение является основным поражающим фактором. Поглощенная одномоментно доза 2 Гр практически не приведет к острым реакциям. При дозе больше 12-15 Гр шансов на спасение нет. Основные усилия будут направлены на спаение людей, получивших дозу 2-10 Гр. При ядерном взрыве помимо радиации будут и другие поражающие факторы, например ударная волна, что сильно ухудшит прогноз пострадавших.

Еще одной проблемой будет оценить поглощенную дозу радиации, ведь никто не носит индивидуальные дозиметры в повседневной жизни. Существуют методики определения поглощенной дозы, но они не на потоке. Для этих целей подойдет и динамика снижения показателей крови, но это при условии, что не будет разрушена лаборатория и будет кому интерпретировать результаты. Для сортировки облученных людей также подойдет простой способ – тошнота и рвота за прошедшие 4 часа. Не все люди с тошнотой и рвотой будут иметь поглощенную дозу больше 2 Гр, но люди без этих симптомов, скорее всего, будут иметь меньше. Оценка поглощенной дозы важна для того, чтобы не «тратить» колониестимулирующий фактор, компоненты крови и прочие дефицитные препараты на бесперспективных пациентов.

Так как же мы можем подготовиться к массивному ядерному поражению? Прежде всего, необходим запас антибиотиков, противовирусных препаратов, колониестимулирующих факторов. Во-вторых, необходим банк стволовых клеток и регистр доноров костного мозга. Организовать эвакуацию пораженных людей в специализированные госпитали. Как показали аварии в Чернобыле, Фукусиме, на объекте Токаймура, в Гоянии, что эти подготовиться к подобному не получается.

Интересно, что в России данной проблеме не уделяется должного внимания в медицинско литературе. Сам факт появления данной статьи в таком авторитетном медицинском издании говорит об определенном уровне настороженности у американцев на этот счет.

DOI: 10.1056/NEJMsr1714289

Почему человеческий организм позволяет развиться опухоли? Вариантов ответа на этот вопрос много, я представлю всего лишь один, который будет иметь прямое отношение к этому посту. Надзор за опухолевыми клетками нашей иммунной системы ослабевает. Очевидно, что наша иммунная система не должна атаковать собственный организм. Эта функция называется иммунологической толерантностью. Большинство здоровых клеток могут не опасаться за свою жизнь, если они нормально функционируют. Опухолевые же клетки должны быть атакованы Т-лимфоцитами. В редких случаях опухолевые клетки могут нести на себе специальные молекулы, которые не дают Т-лимфоцитам активироваться и уничтожить их. Это проиллюстрировано на следующей картинке.

Все просто: опухоль на поверхности содержит молекулы, способствующие инактивации Т-лимфоцитов – значит Т- клетка толерантна к опухоли.

Помимо этого, в опухолевом микроокружении часто встречаются клетки, которые в норме тормозят аутоагрессию Т-лимфоцитов. Это Т-регуляторные клетки, опухоль-ассоциированные макрофаги и миелоидные клетки супрессоры. Есть и другие способы инактивировать иммунную систему, но эти наиболее значимые.

И теперь мы подходим вплотную к вакцине. Вакцина — это иммунные клетки организма (в основном дендритные клетки), которые извлекли из крови, размножили, обучили опухолевому антигену и ввели обратно. Методика забора такая же, как при заборе тромбоцитов на станции переливания крови. Далее эти клетки культивируют вместе с антигеном опухоли. Чаще всего используются клетки опухоли целиком, но есть и другие варианты, например, какой-то антиген, характерный только для этой опухоли. После этого дендритные клетки на своей поверхности будут представлять антиген опухоли, который смогут воспринять Т-лимфоциты. Далее вакцина вводится в кровь, или под кожу, или в лимфоузел. Идея понятная и гениальная, однако клинические исследования показали, мягко говоря, слабую эффективность в отношении онкогематологических заболеваний. Вакцины ни коем образом не могут заменить химиотерапию, а в сочетании с ней показывают улучшение клинического эффекта.

Отсутствие эффекта после введения вакцины не говорит о том, что эта ветвь тупиковая. Схожая идея используется при терапии CAR-T лимфоцитами. Там чисто эффекторная клетка, которая убивает опухоль. При вакцинации же иммунитет, возможно, будет намного продолжительнее, плюс к этому вакцину можно будет сделать к тем опухолям, к которым нет CAR-T клеток.

Вакцины можно также использовать после трансплантации костного мозга (своими или донорскими стволовыми клетками). После трансплантации наступает полная перезагрузка иммунитета и готовые дендритные клетки как раз могут ускорить противоопухолевый эффект.

Вакцины можно так же можно (а мне кажется нужно, особенно после ауто-трансплантации) комбинировать с препаратами, которые снижают влияние Т-регуляторных клеток или с ингибиторами PD-1.

Короче говоря, необходимы дальнейшие исследования в этом направлении. Мне кажется, оно не тупиковое и должно идти бок о бок с фундаментальными исследованиями противоопухолевого иммунитета.

PS. Картинка просто из Интернета.